重症多形红斑及中毒性表皮坏死松解症治疗的研究进展

陆闻生

(安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院皮肤科，合肥230001)

Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮松解症(TEN)是一组主要由药物引起的，少见的累及皮肤黏膜的严重疾病谱，目前普遍认为SJS和TEN是这一疾病谱表现的两个极端。临床上主要根据皮损形态学特点以及表皮剥脱的程度来进行区分。目前常见的治疗手段包括:及早、足量使用糖皮质激素，防止继发感染，加强支持疗法，静脉注射人血丙种免疫球蛋白，必要时行血浆置换。其中，最重要的治疗措施是停用致敏或可疑致敏药物，促进药物的排泄，尽快系统有效治疗的同时加强护理。

1 一般治疗

研究认为引起SJS以药物为主(＞50%)，亦可以是病毒、支原体感染。TEN以药物为主(＞90%)，所以首要也是最重要的步骤是尽早停用致敏药物。Garcia-Doval等［1］回顾性分析113例SJS/TEN患者表明尽早停用致敏药物可使死亡率显著下降。其次应尽早接受系统治疗，时间越早越能减少感染风险、降低死亡率及缩短住院治疗时间。一项国外回顾性研究表明:及时住院治疗能减少糖皮质激素的使用时间，同时大大降低死亡率。由于高热、进食困难、创面大量渗液或皮肤大片剥脱等异常导致低蛋白血症、水电介质紊乱，应及时纠正，同时注意维持血容量，必要时可输入新鲜血液或白蛋白以维持胶体渗透压，对内脏受累者如伴有肝脏损害时，应加强保肝治疗。

2 局部外用治疗

皮肤剥脱面的治疗目的是防止局部感染和损害进一步向皮下组织蔓延，不推荐使用带有抗生素的药膏或频繁换药，可外用烫伤纱布敷盖皮肤剥脱部位。对皮损面积广、糜烂渗出重者局部可用雷夫诺尔溶液或0.9%氯化钠注射溶液湿敷，或以暴露干燥创面、红蓝光治疗等交替治疗。眼部黏膜受累是SJS/TEN患者最常见并发症［2］，若患者眼部黏膜受损则需定期用0.9%氯化钠注射溶液冲洗眼部以防感染及预防眼睑结膜粘连;闭眼困难者可用油纱布覆盖以防角膜长久暴露而损伤，如角膜受累，可每2～3小时用糖皮质激素类眼药水滴眼1次，并用含抗生素眼药膏保护。口腔糜烂者给予4%复方碳酸氢钠漱口液及0.9%氯化钠注射溶液交替漱口以清洁口腔，口唇敷以消毒凡士林纱条。若皮损累及会阴部及外生殖器，则剪除阴毛，清洗创面，用3%硼酸溶液或0.1%雷夫奴尔溶液湿敷，每日2～3次，无渗液时可选用氧化锌油外涂。外生殖器皮肤糜烂者给予1/10 000高锰酸钾溶液湿敷。

3 特异性治疗

3.1 糖皮质激素治疗 对于SJS/TEN的治疗，目前尚无统一的标准和非常有效的办法，糖皮质激素自1982年用于治疗自身免疫性皮肤病以来已有30余年。至今在SJS/TEN的治疗上仍存在争议。国外一些学者认为，糖皮质激素在SJS/TEN治疗上可能延长病程、增加感染、脓毒症、胃肠出血等风险［3］。然而，这种说法只基于少数病例，且往往治疗过程中糖皮质激素应用的太迟、剂量太少的缘故。支持使用糖皮质激素治疗SJS/TEN者则认为早期大剂量、短疗程糖皮质类固醇激素在SJS/TEN的治疗中是有效的，糖皮质激素相关药理机制显示它可以影响免疫系统，抑制T细胞活化，减少各种细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、γ-干扰素释放从而抑制Fas介导的角质细胞凋亡［4］。目前治疗上根据病情选择剂量，可选用氢化可的松、地塞米松、甲基泼尼松，通常病情3～5 d内控制，如未控制应酌情加大原糖皮质激素用量1/3～1/2，待病情好转、无新发皮损、体温下降后再逐渐减量，同时严密监测电解质、血糖、感染及消化道出血。相关研究认为在SJS/TEN治疗中也并非激素用量越大越好，大量激素可能会增加感染，脓毒症的机会，导致死亡率上升。目前推荐治疗的初始剂量为1.5 mg·kg－1·d－1。

3.2 大剂量免疫球蛋白静脉注射 在治疗SJS/TEN中免疫球蛋白(IVIG)是否有效尚有争议。有关学者认为免疫球蛋白治疗中毒性表皮坏死松解症和重症多形红斑效果不明显，不能减少该类疾病死亡率，不应将免疫球蛋白作为常规治疗，特别是对于肝、肾功能异常的患者。但大多数学者认为，IVIG经静脉注射后，能迅速提高受者血液中的IgG水平，增强机体的抗感染能力和免疫调节功能，IVIG的治疗价值不可忽视［5］。

回顾性研究表明:大剂量IVIG可阻断巨噬细胞表面的Fc受体、抑制补体损伤作用、中和自身抗体调节细胞因子产生，从而抑制表皮坏死，阻止SJS/TEN病情的进展。国内学者研究后发现联用免疫球蛋白组皮疹控制时间优于单用激素组，并推荐在遇到病情较重的患者时使用，成人总剂量应＞400 mg·kg－1·d－1，连用3 ～5 d，必要时2 ～4 周重复使用1次。不良反应较小，少数患者有一过性头痛、背痛、恶心、低热等［6-7］。

3.3 免疫抑制剂治疗 免疫抑制剂为一类非特异性抑制机体免疫功能的药物，通常在治疗自身免疫性皮肤病时与糖皮质激素联用，以增强疗效、有助于激素减量及减少不良反应。目前用于治疗SJS与TEN治疗的免疫抑制剂不多，主要药物包括环磷酰胺和环孢素。在实践临床治疗中，由于环磷酰胺与环孢素起效慢且毒副作用较大，因此不作为治疗SJS与TEN的一线用药，一般在其他药物治疗无效或不宜使用的情况下使用［8］。

3.4 血浆置换疗法及其他 血浆置换(PE)属于血液净化技术的一部分就是将患者的血液抽出体外后，将血浆中的致病成分选择性地分离后弃去，然后将血浆的其他成分以及所补充的平衡液或白蛋白输回体内，以清除血浆内的致病物质的一种血液净化的方法。近年来，血浆置换法治疗在国内外报道中不断增多，虽然仍存有不少争议，但是积极效果的报道占多数。有学者对常规疗法疗效不佳的难治性SJS与TEN使用血浆置换或双重过滤疗法，并将治疗前后的血细胞因子和病情严重程度进行比较评估，结果血浆置换疗法优于其他任何一种治疗方法，如糖皮质激素或IVIG治疗［9］。国内外均有病例显示血浆置换疗法安全、有效［10-11］。应用血浆置换疗法治疗SJS与TEN缺点是技术要求高，费用较昂贵，因此目前应用受限，建议有条件的患者可以尽早使用。

3.5 肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂和TNF-α 抗体治疗 生物制剂主要指从活的生物或其产物中合成的药物、疫苗或抗毒素。近年来，陆续有生物制剂有效治疗SJS/TEN的报道出现，其中包括英夫利昔单抗。Infliximab(英夫利昔单抗)是一种抗TNF-α单克隆抗体，可以特异性的与TNF-α结合，从而阻止TNF-α与其受体结合来达到其治疗目的。Infliximab可快速改善患者皮损和临床症状，且Infliximab有很好的耐受性，治疗剂量是一次性输注3 mg或5 mg/kg，输液时间在2 h以上。资料显示，TNF-α抗体治疗24 h后，皮损内对TNF-α免疫反应显著减少从而它能迅速终止疾病发展进程且没有特别的副作用也没有增加感染的概率。目前仅限于个案报道，实验证据还缺少大样本数据的支持。SJS/TEN患者出现中性粒细胞减少可能预后不佳，提示病情严重，死亡率高［12］，给予患者粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可以加速表皮再生，阻止进一步的组织损伤，便于迅速恢复［13-14］。文献报道，每日给予 G-CSF 5 μg/kg，连用3 d，能够有效治疗SJS-TEN重叠病例。

4 结语

SJS和TEN主要是由药物引起的最严重的不良反应，对生命造成威胁，死亡率较高，提高对该病的早期诊断及鉴别诊断水平就显得尤为重要，例如开展IFN-γ和sFasL检测诊断SJS和 TEN［15］。目前尚未找到公认的对本病的特效疗法，SJE/TEN早期可以给予大剂量糖皮质激素冲击治疗，总剂量＞2 g/kg的IvIG治疗SJE/TEN安全且可能有效，但需要前瞻性随机对照试验进一步验证。环孢素、环磷酰胺等可作为二线用药，不推荐预防性使用抗菌药物，SJS/TEN患者常处于高度过敏状态，敏感可能是多元的，任何一种药物的使用均会增加致敏风险。如无明确的感染指征，不必使用抗生素预防感染。总之在SJS/TEN治疗中，及时停用一切致敏药物，及早采用足量的皮质类固醇激素，重视支持疗法，注意水和电解质平衡，防治继发感染及加强皮肤、黏膜损害的治疗和护理等，就能大大提高治愈SJS/TEN的水平。

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