妊娠期外阴阴道假丝酵母菌病的研究进展

张丽娟综述 宁玉梅审校

1.浙江中医药大学第二临床医学院（杭州，310053）；2.浙江省新华医院

外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）也称外阴阴道念珠菌病或念珠菌性阴道炎，是一种机会性真菌感染性疾病。以往资料显示，约75%妇女一生中至少患过一次VVC［1］。40%～50%的患者有再次发作的经历，而其中有5%～10%的妇女每年发作4次，成为复发性外阴阴道假丝酵母菌病（RVVC）［2］。妊娠期由于生理变化而成为较特殊的一段时期，Babic等［3］的研究结果显示妊娠为VVC发生的一个危险因素，Leli等［4］研究发现妊娠期妇女的假丝酵母菌感染率是非孕妇女的2倍，而孕妇无症状VVC的发生率则为非孕妇女的3倍。

1 妊娠期VVC的致病菌种

假丝酵母菌是一个大约有200多种类的大家族，其中只有少数是有临床意义的，包括白色假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌等。从阴道分泌物中分离出来的假丝酵母菌中，80%～90%为白色假丝酵母菌，其他非白色假丝酵母菌包括光滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌等，所占的比例相对较少［5］。妊娠期VVC的主要致病菌种与非孕期无明显差异，国内龚华等［6］从妊娠期妇女阴道分泌物中分离的1365株假丝酵母菌中白假丝酵母菌占81.6%，光滑假丝酵母菌占11.5%，克柔假丝酵母菌占4.8%，其余占2.1%。Sherin等［7］研究发现妊娠期 VVC的致病菌种中白假丝酵母菌占71.4%，光滑假丝酵母菌占14.3%，热带假丝酵母菌占7.1%，克柔假丝酵母菌占3.6%，与2000年Lisiak等［8］的报道相比，白假丝酵母菌所占比例稍有下降，但光滑假丝酵母菌的比率则由11.06%增加到14.3%。由此可见，白假丝酵母菌仍是妊娠期妇女VVC 的主要致病菌种，但非白假丝酵母菌已明显增多。这一结果与Taheri等［9］的报道基本一致。

2 妊娠对VVC的影响

2.1 雌激素水平升高

妊娠期高水平雌激素使妊娠妇女较非妊娠者VVC发生率显著上升，且更易迁延不愈或复发。这是由于雌激素使阴道上皮细胞内糖原积聚，高糖原含量的阴道环境为白假丝酵母菌的生长、出芽、黏附提供了丰富的碳源。此外，雌激素可增加阴道上皮细胞对假丝酵母菌的黏附，提高假丝酵母菌渗透到阴道黏膜的能力，从而使病菌的毒力增强［10］。

2.2 阴道微生态环境改变

生育期健康女性的阴道内有大量正常寄生菌，这些正常菌群对于维持阴道内环境的稳定起着重要作用，其中以阴道乳杆菌占绝对优势。阴道乳杆菌分解糖原产生乳酸使阴道处于微酸性环境，可抑制其他寄生菌过度生长，文献报道阴道乳杆菌对白假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌具有明显的抑制作用［11］。因此，阴道乳杆菌对维护阴道正常菌群起着至关重要的作用。妊娠期受内分泌的影响，阴道微生态构成发生变化，阴道乳杆菌减少，导致妊娠期VVC发病率增加。

此外，妊娠期妇女的阴道在激素及生理环境的改变下，阴道上皮组织经常处于充血水肿状态，导致通透性增加，渗出物增多，黏膜变软，致使白带增多，而外阴阴道湿度增加，为假丝酵母菌的繁殖提供了一个有利的环境。也有报道妊娠期间发生性行为造成阴道黏膜的破损也是假丝酵母菌在孕妇阴道内定植的重要因素［12］。

2.3 免疫功能缺陷

妊娠后机体的免疫系统受到一定的抑制，从而导致阴道分泌物中分泌型IgA水平降低，而分泌型免疫球蛋白对阴道抵抗微生物的侵袭有重大作用，因此导致妊娠期妇女阴道上皮对假丝酵母菌的抵抗力降低，增加了VVC的易感性。Sherin等［7］曾报道妊娠期增加的孕酮可以抑制嗜中性粒细胞发挥抗假丝酵母菌芽生孢子的作用，从而导致VVC的发生。

2.4 妊娠期糖尿病（GDM）和妊娠合并糖尿病

在Cotch等［13］的一项研究中，妊娠合并糖尿病并不增加孕妇发生VVC的风险，而Nowakowska等［14］提出患I型糖尿病的孕妇感染VVC的危险是正常妊娠妇女的4倍，GDM妇女感染VVC的危险是正常妇女的2倍。这可能是由于患者血糖和阴道细胞及阴道分泌物中含糖量升高，直接诱发假丝酵母菌生长繁殖。Guzel等［15］的研究发现糖耐量受损与妊娠期VVC无明显关联。

2.5 其他因素

妊娠合并某些特殊性疾病如妊娠期高血压疾病肾病型、HELLP综合征等需长期应用免疫抑制剂，或妊娠期合并其他部位感染需使用抗生素者发生VVC的风险会明显增加。也有报道会阴裂伤以及宫内节育器的使用也是增加VVC发生率的危险因素［16］。

3 妊娠期VVC对妊娠结局的影响

3.1 妊娠期VVC对母体的影响

孕期上行性感染与不良妊娠结局显著相关，而妊娠期VVC即可发生上行性感染，假丝酵母菌感染是造成早产、胎膜早破的重要危险因素之一［17］。微生物学研究表明，在众多的早产因素中宫内感染占25%～40%。在美国产科高危人群中的研究发现，妊娠22～30周，早产和VVC之间无明显关联［13］；对匈牙利早产患病率的回顾性分析发现，孕中期治疗VVC可使早产的发生率减少34%～64%［18］。国内报道有症状的VVC患者可能是由于假丝酵母菌上行感染，炎症过程产生大量酶类，特别是胶原酶和含金属蛋白酶类，从而破坏胎膜的胶质，导致羊膜的张力和弹性下降，进而引发胎膜早破、早产。而原已存在的感染在破膜后进一步加重，可导致绒毛膜羊膜炎，增加产褥感染的可能性。另外感染了假丝酵母菌的组织弹性较差，局部组织水肿和血液循环不良、凝血机制不全等，均影响术后及会阴切口的愈合，成为产褥感染的高危因素［19］。此外有报道未经治疗的妊娠VVC还可引起分娩时软产道损伤并影响伤口的愈合［20］。

3.2 妊娠期VVC对新生儿的影响

新生儿可通过垂直传播发生假丝酵母菌感染［21］，全身假丝酵母菌感染是新生儿重症监护病房内早产儿和极低出生体重儿的重要病因。假丝酵母菌在新生儿体内的定植和随后的传播将会增加新生儿发病和死亡的危险［22］。有研究报道假丝酵母菌感染可穿透并感染完整的胎膜，杀伤式侵犯胎体，并隐匿于胎儿器官内，导致新生儿鹅口疮、皮肤假丝酵母菌病、假丝酵母菌性脑膜炎等［23］。Filippidi等［24］报道新生儿假丝酵母菌的口腔定植（鹅口疮）率从出生即开始上升，直至18个月龄后下降，但口腔定植的过程尚不明确。Mending等［25］研究发现90%的新生儿出生后12个月内可感染生殖器假丝酵母菌病，且10%可在出生的第2～4周出现临床症状（尿布疹）。国内研究发现妊娠合并VVC者其新生儿尿布皮炎及鹅口疮的发生率分别为11.1%和9.3%，均明显高于对照组（1.9%和1.0%）［26］。

4 妊娠期VVC的治疗

孕期对VVC的治疗除了要考虑高效性，更重要的是胎儿的安全性。鉴于妊娠期间VVC的病情常比较顽固，应避免短期不规则的治疗。此外，为了胎儿的绝对安全，抗假丝酵母菌制剂禁忌口服，只能局部治疗、阴道给药。

目前抗真菌药物是临床上治疗VVC的首选药物，咪唑类和三唑类抗真菌药物的外用制剂统称为唑类抗真菌剂，Soong等［27］主张孕期推荐使用唑类药物，且7天疗法能取得较满意的效果。除此之外，他们根据从动物和人类收集到的安全性数据中发现咪唑类（包括克霉唑和咪康唑）和多烯类（包括制霉菌素等）抗真菌剂是治疗妊娠期VVC的安全药物。国外研究发现使用克霉唑治疗妊娠期VCC不仅能消除假丝酵母菌的定植，改善症状，且能改善妊娠结局，降低早产的发病率。Roberts等［28］指出目前没有任何证据证明使用克霉唑与胎儿之间有直接或间接有害的关系。国内沈寅琛［29］采用制霉菌素7天疗法治疗VVC60例，有效率为93.44%，且治疗前后孕妇血压、体重、宫高、腹围、胎心均未见异常改变。

从微生态的角度去改变阴道环境，利用微生态制剂恢复阴道乳杆菌的主导地位已成为当今治疗阴道炎的新策略。Martinez等［30］采用氟康唑联合益生菌胶囊（含有鼠李糖乳杆菌GR－1和罗伊氏乳杆菌RC－14）治疗非孕期VVC取得了较好的治疗效果，且在治疗后的第4周进行阴道分泌物培养，有10.3%的妇女存在假丝酵母菌，与单纯使用氟康唑组的检出率（38.5%）相比，差异有统计学意义。国内胡丽华等［31］研究发现克霉唑阴道片联合乳杆菌治疗妊娠期妇女VVC既能提高治愈率，又能降低复发率，且无明显不良反应。由此可见，乳杆菌活性制剂联合其他抗真菌药物治疗妊娠期VVC效果确切，且能减少复发率，避免反复用药，值得临床推广应用。

由于机体免疫缺陷在VVC发病中的作用，免疫疗法也越来越多地受到关注。许多应用动物模型的实验研究发现抗假丝酵母菌特异抗体的保护作用。甘露糖蛋白特异抗体IgM和IgG3以及天冬氨酸蛋白酶特异抗体IgA被证实对抵抗假丝酵母菌感染有明显作用［32］。Bugli等［33］发现 Mycograb作为一种特异的人重组单克隆抗体，与针对真菌的氟康唑、两性霉素B等有明显的协同作用。但目前这些抗体的制备和应用仅在动物试验阶段。随着免疫治疗的深入研究，必将为VVC特别是RVVC以及妊娠期VVC的治疗带来可期待的前景。

妊娠期VVC的治疗不仅可以消除症状，还能使孕妇生理、心理得到改善，通过对VVC的积极治疗，能够降低流产、早产、胎膜早破及胎儿宫内感染、产后感染的发生率，改善母婴预后。鉴于VVC的临床症状无特异性，容易造成误诊，因此妊娠期妇女VVC的早期发现、准确诊断、及时治疗将成为临床上迫切需要解决的问题。

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