恩替卡韦联合胸腺法新对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者病毒动力学的影响

官 亮 邓 欢 龚 辉 邱梦标 方丽霖 程海涛

(南昌大学第四附属医院，江西 南昌 330003)

慢性乙型肝炎是由于乙型肝炎病毒(HBV)持续感染导致的免疫功能紊乱，部分肝炎患者血清中可呈现HBsAg阳性、HBeAg持续阴性、抗HBe阳性或阴性，而HBV DNA阳性，丙氨酸转氨酶(ALT)反复或持续异常，或肝组织检查存在明显肝炎病变，称为HBeAg阴性慢性乙型肝炎〔1〕。在我国，超过40%慢性乙型肝炎患者为HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，居慢性乙型肝炎发病率的首位〔2〕。恩替卡韦(ETV)是一种强效的选择性鸟嘌呤核苷类似物，具有显著的抗HBV活性〔3〕。胸腺法新是一种细胞免疫增强剂，对细胞毒性T 细胞及自然杀伤细胞的分化与成熟具有促进作用，有利于HBV感染的清除〔4〕。本文对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者采用ETV联合胸腺法新治疗，观察患者的病毒动力学变化。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2010年12月至2012年12月在我院治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者50例，所有患者均根据《慢性乙型肝炎防治指南》〔5〕中的诊断标准确诊为HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，且HBeAg阴性、HBsAg阳性持续时间超过6个月，两次ALT检测均超过80 U/L，为正常值上限(正常值上限为40 U/L)的2～10倍，且两次检测时间间隔>1个月，血清HBV DNA>4.0 log copies/ml。排除标准：合并或重叠其他肝炎病毒感染，有自身免疫性疾病、甲状腺功能障碍、糖尿病及其他严重疾病者。所有患者均同意参与本次研究，并签署知情同意书。男32例，女18例，年龄26～58〔平均(38.3±4.7)〕岁。

1.2方法 对所有患者给予ETV(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字：H20100018，批号：86901523001744)0.5 mg，1次/d，口服，连续服用超过12个月。胸腺法新(粉针剂，每支1.6 mg，海南双成药业股份有限公司，国药准字H20030407，批号：030810，031216) 1.6 mg，皮下注射，前4 d 1次/d，之后2次/w，连续用6个月。于服药后1、2、3、6、9、12个月时收集患者血清标本，对血清标本进行HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb及ALT测定。采用由西安天隆科技有限公司生产的实时荧光定量PCR仪进行检测，监测范围为4.2×102～1.0×108copies/ml，检测过程中使用的试剂均由深圳匹基生物有限公司生产。ALT试剂盒由欧洲Mabtech公司生产，采用南京华东电子有限公司生产的DG8系列全自动生化分析仪。

1.3观察评价指标 完全应答：HBV DNA<1.0×103copies/ml，ALT<40 U/L；病毒学应答：HBV DNA下降超过1.0×104copies/ml。

1.4统计学方法 应用SPSS18.0软件处理χ2分析。

2 结 果

服药后1、2、3、6、9、12个月时发生病毒学应答的患者例数分别为4、11、20、36、41、48例，各时间点完全性应答率分别为100.00%、100.00%、77.78%、81.25%、80.00%、57.14%。各时间点发生病毒学应答率存在明显差异，随着时间的增长，其完全应答率逐渐降低(r=0.786，P<0.05)。

3 讨 论

HBeAg阴性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎的一种，具有发展为严重进展性肝病肝硬化或肝细胞癌(HCC)的潜在性威胁，并且其发病率逐年增高〔6〕。ETV是一种环戊基脱氧鸟苷类似物，对HBV DNA 聚合酶具有选择性抑制作用，对病毒DNA 复制的起始、逆转录负链及正链的延长均有抑制作用〔7〕。虽然价格较贵，但作用强而持久，在HBeAg 转阴及病毒繁殖抑制方面的作用明显，且对HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)有直接抑制作用，长期应用耐药率极低。当患者经济条件允许时，ETV是核苷类初治患者治疗慢性HBV 感染的首选药物，最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，对疾病进展起到延缓作用，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，改善预后生活质量〔8〕。胸腺法新属于细胞免疫增强剂，可以对细胞毒性T 细胞核自然杀伤细胞分化和成熟进行促进，有助于病毒感染细胞的抗原的表达，更加利于HBV的清除〔9〕。

本次研究发现，ETV联合胸腺法新在前6个月时得到的病毒学应答最为理想，即越早获得病毒学应答的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者有更大的概率获得完全应答〔10〕。

4 参考文献

1张连涛，梁贤栋，周文亮，等.恩替卡韦联合胸腺肽治疗乙型肝炎肝硬化临床疗效分析〔J〕.河北医学，2014；20(2)：239-42.

2邓 琪.恩替卡韦联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎的疗效观察[J]．中外健康文摘，2013;10(18)：200-1.

3程 丹，刘文涛，黄新造.恩替卡韦联合α1 胸腺肽治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎疗效及安全性分析〔J〕.实用肝脏病杂志，2012;15(4)：350-1.

4张宇明，张经良.重组人干扰素α-2b 联合胸腺法新治疗慢性乙型肝炎32 例〔J〕.中国实用医药，2012;7(8)：50-2.

5中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.胃肠病学，2011；16(6)：351-66.

6Tenney DJ，Rose RE,Baldick CJ,etal.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of therapy〔J〕.Hepatology，2009;49(5)：1503-14.

7张云新.68 例肝硬化患者的血气变化分析〔J〕.检验医学与临床，2011;8(20)：2450.

8周 荃.恩替卡韦与拉米夫定治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效对比〔J〕.中国实用医药，2013;8(33)：13-4.

9李旭红，赖江琼，杨环文，等.两疗程重组人干扰素α-2b 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效比较〔J〕.生物医学工程与临床，2011;15(4)：367-9.

10中华医学会肝病学分会；中华医学会感染病学会会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中华流行病学杂志，2011;32(4)：405-15.