经皮导管肾交感神经消融治疗顽固性高血压临床研究进展

高泽燕 陈旭东

(深圳市第二人民医院超声科，广东 深圳 518000)

2013年6月14日发布的ESH/ESC最新版的高血压治疗指南中〔1〕，首次提出了“推荐药物治疗无效可以考虑RDN”，推荐级别：Ⅱb，证据水平：C，这充分说明了经皮导管肾交感神经消融术(RDN)的重要性，这项技术充满了无限的挑战及前景，需要不断研究及探索。

1 顽固性高血压定义及流行病学特点

高血压是“全球死亡风险最高的疾病”〔2〕，欧洲约有30%～45%的人患有高血压〔3〕，预计到2025年全球将有1.5亿人诊断为高血压〔4〕。约12.7%高血压患者对药物治疗抵抗〔5〕，即同时服用包括1种利尿剂在内的、足够剂量而且搭配合理的≥3种不同种类降压药，血压>140/90 mmHg，糖尿病患者>130～139 mm Hg/80～85 mm Hg，慢性肾病患者>130/80 mmHg，老年单纯收缩期高血压患者收缩压(SBP)>160 mmHg，称之为顽固性高血压(Resistant Hypertension,RH)〔1〕，其会加速靶器官损害，增加主要心血管事件风险〔6～9〕。多药联用的依从性影响着顽固性高血压稳定达标，RDN作为一种安全、有效、创伤性小、介入治疗的降压方法应运而生〔10,11〕。

2 肾交感神经与高血压病理生理学

肾交感神经系统的过度激活在高血压发病和长期维持中起着重要作用。肾交感神经上起第10胸椎，下至第1腰椎，分为传出神经和传入神经；传出神经过度激活产生和分泌过多的去甲肾上腺素〔12〕，使肾血管收缩，肾血流量减少，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管收缩、水钠重吸收增多；传入神经的过度激活可通过中枢交感神经系统使全身交感神经活性亢进，引起肾脏、心脏和血管等靶器官的结构与功能改变，导致高血压加剧和充血性心力衰竭等〔13〕。

3 肾去交感神经治疗顽固性高血压的发展史

非药物治疗顽固性高血压手段依次经历了完全的交感神经切除术、内脏神经切除术及RDN三个历史阶段。完全的交感神经切除术切除胸腔和腰部全部交感神经、内脏交感神经及腹腔神经节，难被人们接受。内脏神经切除术只切除内脏附近交感神经，Smithwick等〔14,15〕的研究发现约一半患者血压下降，但部分患者出现严重不良反应：直立性低血压、心悸、呼吸困难、胃肠功能紊乱等，因此被弃用。

普利斯顿Baptist医学中心Mendelsohn教授发现90.5%的交感神经分布在距离肾动脉管腔2.0 mm以内的动脉壁浆膜面内，从肾动脉近段至远段分布数量呈增多趋势，以藤绕树式经动脉外膜进出肾脏。于是可通过经皮插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉内、中膜选择性毁坏外膜的传出和传入交感神经，降低肾脏局部及全身的交感神经活性，达到降压目的〔16～20〕，即RDN。具体操作过程是：常规股动脉穿刺，在指引导管帮助下将消融导管送至腹主动脉，先造影排除肾动脉狭窄或双支肾动脉或其他肾动脉畸形，随后将消融导管送至肾动脉主干远段第一分叉处作为起始点开始射频消融，在透视下由远及近缓慢旋转导管顶端沿动脉壁行环形消融，射频能量为6～8 W，每次持续2 min，消融温度控制在45℃～60℃之间，随后导管后撤1～2 cm再次作环形旋转消融，直至肾动脉开口，平均约取4～6个消融点〔男性肾动脉长度左(27.6±10.9)mm、右(46.5±18.4)mm，管径左(6.0±2.4)mm、右(6.7±2.6)mm；女性长度左(19.3±11.1)mm、右(32.5±18.8)mm，管径左(4.2±2.4)mm、右(4.6±2.2)mm，每次消融面积平均为2.0 mm×2.0 mm〕，对侧肾动脉重复此操作过程。

目前欧洲经CE标志批准的肾去交感神经导管系统共有5种：Symplicity(美敦力)、EnligHTN(圣犹达医疗)、Vessix V2(波士顿科学)、OneShot(柯慧医疗)、Paradise(ReCor医疗)。其他新的方法包括药物消融型、体外放射疗法、超声波肾动脉去交感神经术等，可能为更安全、可靠、有效的治疗带来新希望〔21〕。

4 RDN治疗顽固性高血压的临床研究证据

Symplicity HTN-1〔16〕试验是首个在人体进行的验证性研究，主要目的是评价RDN治疗远期安全性及有效性。2009年至此共纳入153例顽固性高血压患者，平均(57±11)岁，39%为女性，31%伴2型糖尿病，22%伴冠心病，68%伴高血脂症，肾小球滤过率(eGFR)水平(83±20)ml·min-1/1.73 m-2，术前血压(176/98±17/15)mmHg，心率(73±13)次/min，平均服用(5.0±1.4)种降压药物〔17〕。ACC2012年会上公布了3年随访数据〔22〕,RDN术后12、24、36个月时诊室血压分别降低26/13，33/15，33/19 mmHg，所有病例血压下降幅度均>10 mmHg(有反应)，在不同亚组中一致，包括老年人、糖尿病患者和肾损伤患者，老年人受益明显。

Symplicity HTN-2〔18〕是一项多中心、前瞻性的随机对照研究，目的是验证RDN降压的有效性。共纳入106例顽固性高血压患者，入选与排除标准与Symplicity HTN-1相似，随机分入RDN组52例；对照组54例，有46例维持原药物治疗方案6个月后转入RDN组。第12个月时，47例原RDN组患者诊室血压降低28/10 mmHg，37例后转入RDN组患者诊室血压降低24/8 mmHg。大约12%患者低应答，原因不明。

Symplicity HTN-3〔23〕是一项经FDA批准的多中心、前瞻性、单盲、随机对照试验，旨在评估Symplicity导管系统行RDN治疗的安全性和有效性，解答安慰剂效应是否对RDN结果产生偏倚。截至2013年5月29日招募的530例患者，研究的主要终点为RDN术后6个月患者诊室血压变化和术后1个月主要心血管事件(术后6个月肾动脉狭窄)的发生率，次要终点是ABPM改变；预计2014年1月将得出相关数据结果。

Symplicity HTN-4〔24〕也是一项多中心、随机对照试验，主要是研究RDN针对中度高血压的疗效。至少525例患者被随机分为治疗组和对照组，入选标准是：SBP在140～160 mmHg之间，ABPM监测平均血压≥130 mmHg，最大稳定的药物治疗，目前还在进行研究中，结果还未公布。

5 肾交感神经消融治疗顽固性高血压的临床评价

5.1有效性 Symplicity 研究发现RDN显著降低了诊室血压，术后1、24、36个月分别下降14/10(P=0.026)、32/14(P=0.001)〔17〕、33/19 mmHg(P<0.01,n=34)〔22〕。32例亚组患者家庭自测血压降低20/12 mmHg(P<0.000 1)，40例对照组患者血压降低2/0 mmHg。ABPM下降程度与预期一样，比诊室血压小(11/7 mmHg,P=0.007,n=20)。随着时间延长疗效越来越明显，有效患者比例越来越多。RDN在降压基础上能减少部分降压药，但不能治愈高血压。

5.2安全性 在Symplicity 研究中，98%(201/209)RDN患者没有出现主要并发症〔16～18〕。64例患者随访12个月eGFR仍然稳定，10例患者24个月时eGFR降低了16 ml·min-1·1.73 m-2〔25〕，这被认为与调整利尿剂治疗相关。2例术后肾动脉狭窄出现血压继发性升高〔26,27〕，尚不清楚是否由于消融手术和或导管操作诱发或促进。最新一项对24例顽固性高血压和慢性肾病患者RDN治疗后180天随访记录〔28〕，明显降压的同时eGFR从基线(64.4±23.9)升至(85.4±34.9)ml·min-1·1.73 m-2，蛋白尿也减少了。也有显示RDN对中重度慢性肾病患者也是安全有效的〔29〕。RDN不影响生理性心肺功能，不损伤机体对应激的反应能力〔30〕；术后也未出现直立体位性低血压〔31〕。

5.3局限性 (1)目前仍缺乏相关参数来预测RDN可能出现的反应和是否完全成功，基线SBP和服用中枢抗交感神经药物已被看做是预测因素；(2)RDN降压的确切机制还不完全明确；测量腓神经中交感神经通路显示RDN术后全身交感活性降低〔32〕，可能是降低了传入中枢神经系统输入；还出现轻微的多单位肌交感神经激活(MSNA)和显著的单位MSNA降低〔33〕；但也有研究显示术后全身血压并无明显降低，肌交感神经活性也无变化；(3)RDN的降压效应是否会超过36个月〔22〕仍不确定，因为动物研究和移植试验证明肾交感神经有再生能力〔34～36〕，因此RDN远期效果不确定；(4)2013年ESH科学会议提到ABPM降幅相当小，是诊室血压的1/3，RDN对于日间、夜间和平均血压的影响还是很有限；(5)还没有RDN对心脑血管疾病死亡和全因死亡率产生影响的研究，其治疗作用有待证实；(6)RDN多采用血管内膜螺旋状非连续性消融，可能会遗留一些交感神经；肾交感神经损伤后中远期效应未知；RDN射频可造成动脉壁损伤，出现肾动脉介入相关并发症，如夹层、穿孔、狭窄及闭塞等；(7)RDN治疗费用较高，患者经济负担相对重，预计每一质量调整生命年成本效益价为4 424美元〔37〕。

6 RDN的临床适应证

2013年4月25日发表的ESC共识声明〔38〕列出了合适的筛选手段和患者术前应遵循的标准：SBP≥160 mmHg(≥150 mmHg 2型糖尿病患者)；≥3种降压药，包括利尿剂；生活方式改变；排除继发性高血压；使用ABPM排除假性高血压(平均血压>130 mmHg或平均日间血压>135 mmHg〔39〕)；eGFR≥45 ml·min-1·1.73 m-2；无肾动脉狭窄、未接受过肾动脉介入治疗、无副肾动脉。

排除标准：既往行肾动脉球囊血管成形术或支架植入术，肾动脉硬化(肾动脉狭窄>50%)，多支肾动脉主干或肾动脉主干直径<4 mm或长度<20 mm等；eGFR<45 ml·min-1/1.73 m-2；服用降压药经常出现不良反应者；患有增加出血风险的疾病，如血小板减少、严重贫血；1型糖尿病；年龄<18岁；孕妇等。

有研究发现RDN对糖代谢与胰岛素抵抗〔40〕、睡眠呼吸暂停综合征〔41〕、左心室肥厚〔42〕、慢性心力衰竭等疾病有改善作用，而且可能不依赖血压的降低。最近Reach研究初步结果显示慢性心力衰竭患者RDN治疗后6个月6分钟步行距离显著改善，不伴血压改变，无显著并发症〔43〕。另外，有一些小样本研究提示RDN对慢性肾功能不全〔29〕、肺动脉高压以及房颤、交感电风暴等心律失常〔44〕有益，也许它还有新的适应证。

7 展 望

据了解，国内有企业在进行单级的射频消融临床前期试验，正在积极从事此方面研究，希望能早日得到临床的验证；2013年ESH科学会议上英国Queen Marry医学院的Mark J.Caulfield教授指出，尽管目前一些数据结果良好，但ESH对RDN仍保持保守态度，需要更多的证据。ESH/ESC最新版的高血压治疗指南〔1〕中提到，仍需要通过合理的设计方案进行更大规模、更长随访时间的多中心临床试验，从而获得充分的更长期的安全性和有效性(包括对心脑肾并发症的预防作用)的数据；掌握RDN有效及无效(患者个体特点或难以去除肾交感神经)对于避免无谓的治疗同样是重要的；对于手术细节方面仍然需要进一步探讨。

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