早期鼻自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤治疗进展

赵 涵，胡晓晔，邹青峰

结外自然杀伤细胞(NK)/T细胞淋巴瘤(ENKL)是一种少见的起源于NK细胞的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占非霍奇金淋巴瘤的5%～18%[1]。70%～80%的ENKL诊断之初为Ⅰ～Ⅱ期，且多位于鼻腔，习惯上称为早期鼻NK/T细胞淋巴瘤(nasal NK/T-cell lymphoma)。早期鼻NK/T细胞淋巴瘤临床病理表现独特，以面部中线部进行性损毁性病变为特征，肿瘤浸润以血管为中心，伴有血管破坏和灶性坏死，因此以往又被称作多形性网状细胞增多症、中线恶性网状细胞增多症、致死性中线肉芽肿等[2-3]。早期鼻NK/T细胞淋巴瘤在欧美国家少见，亚洲国家多见，尤以中国、日本多见，提示本病有地域性差异或种族易患性[3]；而该病发病与人类疱疹病毒4型(EB病毒)感染密切相关，这可能是其发病率地域性差异较大的原因之一[4]。目前，关于治疗早期鼻NK/T细胞淋巴瘤的标准方案尚不统一，学者们正在积极探索其治疗方案，包括放疗、化疗、放化疗联合、自体或同种异基因造血干细胞移植治疗、新型靶向药物等。本文就早期鼻NK/T细胞淋巴瘤的治疗进展进行综述。

1 单纯放疗

ENKL对放疗比较敏感，放疗是治疗早期鼻NK/T细胞淋巴瘤的重要手段，多数学者认为单纯放疗是非常有效的早期鼻NK/T细胞淋巴瘤治疗方案，约70%的患者可以达到完全缓解(CR)[5-6]。Li等[6]对105例早期鼻NK/T细胞淋巴瘤患者(ⅠE期83例，ⅡE期22例)进行的一项回顾性研究中，3例采用单纯化疗，31例采用单纯放疗，34例采用放疗后辅助化疗，37例采用新辅助化疗联合放疗。研究结果显示，全组患者5年总生存率(OS)和无疾病进展生存率(PFS)分别为71%和59%，其中ⅠE期患者5年OS和PFS分别为78%和63%，ⅡE期患者5年OS和PFS分别为46%和40%；在放疗和/或化疗后，91例(87%)患者获得CR，65例初治首选放疗者CR率为83%(54/65)，而40例首选化疗者CR率为20%，初治首选放疗者CR率较初治首选化疗者高(P<0.05)；31例采用单纯化疗者5年OS和PFS分别为66%和61%，71例采用联合化疗者5年OS和PFS分别为76%和61%，两组5年OS和PFS无明显差异(P=0.6433，P=0.8391)。研究者据此认为单纯放疗初治早期鼻NK/T细胞淋巴瘤疗效较好，联合化疗并未显著改善患者的5年OS。Ma等[7]对64例早期鼻NK/T细胞淋巴瘤患者(ⅠE期51例，ⅡE期13例)进行的一项回顾性研究中，23例采用单纯放疗，41例采用放疗联合化疗，研究结果显示，全组患者中位生存期为41个月，5年OS和PFS分别为59.2%和52.3%，单纯放疗组患者5年OS为57.9%，放疗联合化疗组患者5年OS为61.5%，与单纯放疗组无明显差异(P=0.47)。研究者也同样得出放疗联合化疗并未显著改善早期鼻NK/T细胞淋巴瘤患者5年OS的结论。Li等[8]进行的一项最新研究显示，87例ⅠE期鼻NK/T淋巴瘤患者行单纯放疗(中位剂量为50 Gy)的总有效率(OR)为97%，CR率为95.4%，部分缓解率(PR)为2.3%，5年OS、PFS、局部控制率分别为80%、69%、93%；其中23%的患者疾病恶化和进展，17%的患者出现全身播散，10%的患者出现局部复发和淋巴结播散。研究者据此认为大剂量单纯放疗治疗ⅠE期鼻NK/T淋巴瘤可以显著提高患者CR率及5年OS。

因此，多数学者认为早期鼻NK/T淋巴瘤的治疗应以单纯放疗为主，但也有研究者认为放疗联合化疗无生存获益的研究多为回顾性，存在着明显的选择性偏倚；而对于伴有不良预后因素的早期鼻NK/T淋巴瘤患者，如老年、局部浸润范围大、乳酸脱氢酶升高、伴有B症状(发热、盗汗、体质量下降)等，单纯放疗的效果并不理想[9]，且患者易出现全身播散和局部复发。因此，放化疗联合正逐渐成为治疗早期鼻NK/T淋巴瘤的趋势。

2 放化疗联合

以往研究中，早期鼻NK/T淋巴瘤的化疗方案多参考B细胞淋巴瘤化疗方案，采用CHOP方案〔环磷酰胺+多柔比星+长春新碱(VCR)+泼尼松〕，方案中包含蒽环类、长春碱类药物，但其应用效果并不理想。研究表明，早期鼻NK/T淋巴瘤表达多药耐药基因(MDR-1和/或ABCB1)和高水平的P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gP)，而P糖蛋白水平升高可直接导致肿瘤细胞加速蒽环类药物和长春碱类等常规化疗药物的泵出，降低药物疗效[10]。之后一些学者尝试加大CHOP方案剂量，或在传统CHOP方案中联合其他化疗药物，或选用不受P糖蛋白影响的药物如异环磷酰胺(IFO)、甲氨蝶呤(MTX)等。Wang等[11]对53例ⅠE/ⅡE期鼻NK/T淋巴瘤患者进行CHOP方案为基础的化疗联合放疗(中位剂量45 Gy)治疗，全组患者2年OS和PFS分别为75.6%和61.8%，表明以CHOP方案为基础的化疗联合放疗是较好的ⅠE/ⅡE期鼻NK/T淋巴瘤治疗方案。Guo等[12]在CHOP方案中增加亚硝脲类药物治疗早期鼻NK/T细胞淋巴瘤，并与CHOP方案进行比较，结果发现两组2年PFS分别为73%和44%，无明显差异(P=0.035)。

左旋门冬酰胺酶(L-ASP)并不受多药耐药基因MDR-1的影响，且其能将肿瘤患者血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，使肿瘤细胞不能从血液中得到合成蛋白质所必需的门冬酰胺，从而发挥抗肿瘤作用[13]。因此，近年对含L-ASP药物治疗早期鼻NK/T细胞淋巴瘤的研究颇多，但既往研究大多是将L-ASP用于CHOP方案治疗失败患者[14-15]。Jiang 等[16]在对26例新发Ⅰ～Ⅱ期ENKL患者进行的一项Ⅱ期临床试验中采用“三明治疗法”，首先给予患者2～3个周期的LVP方案〔L-ASP+VCR+地塞米松(DXM)〕，之后给予放疗(剂量56 Gy)，放疗完成后再给予2～4个周期的LVP方案辅助化疗；所有患者完成了治疗，其中2例患者出现Ⅲ度骨髓抑制，无一例患者出现死亡或严重的Ⅳ度骨髓抑制；所有患者CR率为80.8%，PR率为7.7%，疾病进展(PD)率为11.5%，中位生存期为27个月，两年OS和PFS分别为88.5%和80.6%，表明LVP方案联合放疗的“三明治疗法”治疗Ⅰ～Ⅱ期ENKL安全有效。

虽然L-ASP在非霍奇金淋巴瘤中的应用十分广泛，但由于L-ASP易引起过敏反应、需连续给药等而限制了其在临床上的应用。培门冬酶是门冬酰胺酶的聚乙二醇偶联化合物，其t1/2约是L-ASP的5倍，因此具有较L-ASP作用时间长、使用方便的优点。此外，培门冬酶免疫原性低，不易发生过敏反应，与L-ASP相比，应用更安全，对L-ASP过敏者仍可应用培门冬酶[17]。Reyes等[18]采用培门冬酶治疗1例47岁的华裔男性Ⅰ期ENKL患者，之后行放疗、CHOP方案化疗；患者经治疗后出现肝脏淋巴瘤浸润，培门冬酶单药治疗7次后进行疗效评价为CR，之后继续巩固化疗4个周期，培门冬酶治疗的主要毒副作用为转氨酶升高。Reyes等[18]还报道了1例61岁的因臀部肿块病理诊断为非鼻型NK/T细胞淋巴瘤白人女性患者，采用CHOP方案化疗、放疗后疾病进展，应用培门冬酶单药治疗4个周期后达CR，第5个周期时因过敏反应终止应用培门冬酶；患者治疗结束后约6个月死于PD。值得一提的是，Douer等[19]研究表明，应用大剂量激素可减少门冬酰胺酶抗体的形成，从而减少过敏反应的发生。总之，培门冬酶治疗早期鼻NK/T细胞淋巴瘤有效，毒副作用较小，但有待进一步扩大样本量研究验证。

Wang等[20]采用GELOX方案〔吉西他滨(GEM)+奥沙利铂(OXA)+L-ASP〕联合放疗一线治疗27例早期鼻NK/T细胞淋巴瘤患者，先行至少2个周期的GELOX方案化疗，再给予放疗(剂量共56 Gy)，放疗结束后1周内继续化疗2～4个周期，最多进行6个周期的化疗。结果显示本组患者客观有效率为96.3%，CR率为74.1%，PR率为22.2%；其中1例糖尿病患者因在行GELOX方案化疗2个周期后出现严重的高血糖而停止治疗，7例患者因L-ASP皮试阳性而改用培门冬酶，在整个治疗过程中无一例患者出现PD和死亡。GELOX方案的主要毒副作用包括血小板计数减少、白细胞计数减少、贫血、低蛋白血症和凝血功能障碍，在整个治疗过程中24例患者出现纤维蛋白原轻度降低，3例患者出现肝功能不全，4例患者出现Ⅳ度骨髓抑制，其他Ⅳ度毒性作用较少，且GELOX方案的毒性作用较CHOP方案和SMILE方案〔DXM+ MTX+IFO+L-ASP+足叶乙甙(VP-16)〕小。

SMILE方案治疗早期鼻NK/T细胞淋巴瘤也取得了不错的效果[21-22]，IFO、DXM、MTX均不受多重耐药基因MDR-1的影响，而VP-16主要是用于治疗淋巴组织增生紊乱和嗜血综合征[23]。Kwong等[24]研究表明，SMILE方案治疗复发性及难治性晚期NK/T细胞淋巴瘤OR率为81%(70/81)，CR率为66%(57/87)，主要毒副作用为骨髓抑制和感染，其中67%(58/87) 患者出现了Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，31%(27/87)患者出现感染，6%(5/87)患者因较强的毒副作用而死亡。因此，目前还没有研究将SMILE方案用于早期鼻NK/T细胞淋巴瘤的治疗，其应用主要集中于复发性及难治性晚期NK/T淋巴瘤患者。

Kim等[25]对30例ⅠE期和ⅡE期早期鼻NK/T细胞淋巴瘤患者进行的Ⅱ期临床试验中，采用同步放化疗方案，即顺铂(DDP)30 mg/m2，1次/周和40.0～52.8 Gy剂量放疗，之后再给予VIPD方案[VP-16+IFO+DDP+DMX]辅助化疗3个周期。研究结果显示，所有患者完成了同步放化疗，其中26例患者完成了3个周期的辅助化疗，OR率和CR率分别为83.30%和80.00%，估计3年PFS和OS分别为85.19%〔95%CI(72.48，97.90)〕和86.28%〔95%CI(73.97，98.59)〕；毒副作用方面，12例患者在化疗过程中出现Ⅳ度骨髓抑制。研究者据此认为同步放化疗后给予VIPD方案辅助化疗较单纯放疗或其他放疗联合化疗的组合形式效果好，但最终定论还是要依据Ⅲ期临床试验。

Lee等[26]采用IMEP方案[IFO+MTX+VP-16+泼尼松]一线治疗Ⅰ～Ⅱ期ENKL的CR率为79%(11/14)，对化疗未达CR或化疗无效者联合放疗后CR率为93%(13/14)。基于Ⅰ期临床试验中的严重毒副作用，Yamaguchi等[27]进行的Ⅱ期临床试验中采用了2/3剂量的DeVIC方案〔DMX+VP-16+IFO+卡铂(CBP)〕同步放疗治疗早期鼻NK/T细胞淋巴瘤，其中Ⅰ期患者18例，Ⅱ期患者9例，放疗过程中共进行了3个周期的化疗。研究结果显示，在可评价疗效的26例患者中，总有效率为81%，CR率为77%，2年OS为78%，与该院行单纯放疗患者的历史数据(2年OS为45%)相比，有明显提高；最新随访结果显示，患者5年OS和PFS分别为70%〔95%CI(49，84)〕和63%〔95%CI(42，78)〕[28]。毒副作用方面，研究者认为全剂量DeVIC方案由于其急慢性毒副作用而不适合与放疗联合用于早期鼻NK/T淋巴瘤的治疗。

3 造血干细胞移植治疗

3.1 自体干细胞移植(AHSCT) 在一项多中心联合的回顾性研究中，研究者比较了采用AHSCT治疗患者与采用单纯化疗或单纯放疗的患者的治疗结果，结果发现AHSCT治疗结果与患者疾病状况有关，AHSCT治疗早期鼻NK/T细胞淋巴瘤患者效果较晚期患者要好；而由于采用AHSCT治疗的患者约有8.5%的死亡率，其OS与采用单纯化疗或单纯放疗的患者的OS相似[29]。早期鼻NK/T淋巴瘤患者有治愈的可能，因此，目前对于AHSCT治疗还存在较大争议，AHSCT治疗能否作为早期鼻NK/T淋巴瘤的首选方案还不确定[4，30]。一些回顾性研究还发现，AHSCT治疗早期鼻NK/T淋巴瘤并没有明显的生存获益[31]，而在复发性及难治性晚期鼻NK/T淋巴瘤患者中其治疗效果也不好，仍有待于进行前瞻性研究以确定是否使用预后模型来识别高风险患者从前线AHSCT治疗中获益。因此，对于早期鼻NK/T细胞淋巴瘤患者，并不首推AHSCT治疗。

3.2 异基因造血干细胞移植 与AHSCT相比，行异基因造血干细胞移植治疗的患者移植物抗淋巴瘤效应可能更具优势[4，30]。早期鼻NK/T细胞淋巴瘤表达EB病毒抗原，而这些抗原将会成为供体T细胞的攻击目标，但目前对异基因造血干细胞移植治疗方面的研究还比较少，且其有很多不同的研究方向，如造血干细胞供者差异(同基因造血干细胞移植、异基因造血干细胞移植、脐带血干细胞移植)、预处理方案差异(带或不带总全身照射)及疾病状态差异(CR情况、复发性及难治性肿瘤)。Au等[31]进行的回顾性研究发现，接受异基因造血干细胞移植治疗的患者大多数为鼻NK/T淋巴瘤，且其中69%的患者为复发性及难治性肿瘤；而在移植治疗后只有50%的患者生存，25%的患者因治疗相关并发症而死亡，还有25%的患者出现复发。Murashige等[32]进行的回顾性研究表明，行异基因造血干细胞移植治疗的鼻NK/T淋巴瘤患者的2年OS仅为40%(138/345)。为了减少异基因造血干细胞移植的高死亡率而又保留移植物抗淋巴瘤效应，研究者将会考虑降低强度的异基因造血干细胞移植[33]，仍需进行大量临床试验以探讨异基因造血干细胞移植治疗的优点及最佳移植时间。

4 新型靶向药物

小分子靶点药物蛋白酶体抑制剂硼替佐米可诱导NK/T细胞凋亡[34]；2008年，Lee等[35]采用硼替佐米联合CHOP方案治疗13例侵袭/进展期(Ⅲ/Ⅳ期)T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤患者，共接受55个周期化疗，结果显示全组患者CR率为61.5%，疗效佳；1例患者出现Ⅳ度中性粒细胞计数减少伴发热性粒细胞缺乏症(DLT)，毒副作用可耐受。与硼替佐米相关的Ⅱ期临床试验正在进行中，但目前还没有研究者将硼替佐米用于治疗Ⅰ/Ⅱ期NK/T细胞淋巴瘤。

Xu等[36]对29例复发性NK细胞或T细胞非霍奇金淋巴瘤患者采用克罗拉滨治疗，4 mg/m2连续静脉注射，1次/3周，结果显示全组患者客观反应率为17%(5/29)，而获得CR的患者均为T细胞非霍奇金淋巴瘤，其中3例为ENKL，但是具体细节并未提及。

近年来，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂belinostat在T细胞淋巴瘤的治疗应用中成为热点，而其在ENKL中的应用研究报道则较少。在一项多中心联合的Ⅱ期临床试验中，研究者对包括1例ENKL患者在内的复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤患者采用belinostat治疗，belinostat 1 000 mg/m2于30 min内静脉滴注，第1～5天，1次/3周，获得了既不属于CR也不属于PR的疗效，其他详细资料未提及[36]。而鉴于HDAC抑制剂在一些常见的非霍奇金淋巴瘤亚型中产生的巨大影响，其在ENKL的应用是非常有希望的。研究表明，72%的ENKL患者CD30是阳性的[37]，而CD30单克隆抗体-药物耦合物SGN-35有望用来治疗早期鼻NK/T淋巴瘤[38]。然而，一种新型药物的疗效是由大量临床试验数据来说明的，因此，大量新型靶向药物疗效的前瞻性研究是值得期待的。

5 小结

目前，对早期鼻NK/T细胞淋巴瘤的治疗还存在分歧，2013年美国NCCN(美国国立综合癌症网络) 指南中制订的NK/T细胞淋巴瘤的治疗原则为：Ⅰ期鼻NK/T细胞淋巴瘤患者如不伴危险因素，建议参加临床试验或行单纯放疗(剂量≥50 Gy)，或接受与伴危险因素〔年龄>60岁、体力状况评分(PS评分)≥2分、B症状、乳酸脱氢酶升高、区域淋巴结受累、局部肿瘤浸润、组织学检查ki-67表达水平升高、EB病毒DNA>6.1×107〕的Ⅰ期及Ⅱ期患者类似的治疗，采用化疗方案联合放疗(剂量40.0～52.8 Gy)。而为了选择更有效的治疗方案以进一步改善患者预后，需请血液病理学家、放疗专家、血液肿瘤科医生、生物学专家、统计学专家等密切合作。

综上所述，Ⅰ期鼻NK/T细胞淋巴瘤的治疗主要以放疗为主，Ⅱ期鼻NK/T细胞淋巴瘤可以采用放疗联合化疗，而造血干细胞移植和靶向药物治疗结果还不甚理想，有待进一步的研究验证。

本文文献来源及纳入标准：以“NK/T-cell lymphoma”为关键词在PubMed上进行检索，选择英文文献及所刊登杂志SCI影响因子较高的文献。

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