血液透析应用肝素诱发血小板减少症两例报道

张秋子，沈烨渠，蔡海琪，张灿伟

普通肝素是成功进行血液透析最常用的抗凝药物。2012年以来，我院血液净化中心先后收治两例肝素诱发血小板减少症(HIT)患者，临床表现及处理均有其特殊性，现报道如下。

1 病例简介

病例1，女性，59岁，汉族。因“维持性血液透析2个月，伴血小板下降1月余，乏力头晕3 d”于2012-04-16入住我院肾内科。既往有糖尿病病史15年，高血压病史6年。2011年1月无明显诱因出现纳差、浮肿、少尿到外院就诊，经相关检查确诊糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭，于同年2月底因高钾血症外院行紧急血液透析，予标准肝素抗凝。于第3次透析后患者双小腿胫骨前出现紫红色点片状皮疹，血小板计数呈进行性下降(由血透前的236×109/L下降至6×109/L)。曾予输注血小板，一周后血小板上升至116×109/L，病情好转而转我院继续治疗。入院时患者诉对肝素“过敏”，透析前查血常规示：白细胞：8.3×109/L，中性粒细胞：78.1%，淋巴细胞：25.6%，红细胞：2.98×1012/L，血红蛋白：73 g/L，血小板计数：185×109/L，临床考虑HIT可能。决定在严密观察下改用低分子肝素为抗凝剂，血透过程见血流量渐渐下降，静脉壶和透析器有血凝块形成，血透3 h复查血小板下降为95×109/L。血清学检查肝素-血小板第Ⅳ因子(H-PF4)抗体阳性，确诊HIT。随后改为无肝素透析，每20 min予0.9%氯化钠溶液100 ml快速冲洗透析器，观察患者的血液仍为高凝状态，仅能维持3 h的血透，否则动、静脉壶有血凝块析出。改用阿加曲班(负荷量0.1 mg/kg，随后输注剂量为50 μg·kg-1·h-1)，未再出现血小板减少和(或)血栓形成等情况。

病例2，女性，55岁，汉族。因发现血清肌酐升高8年，维持性血液透析2个月，于2013-01-01由省人民医院转我院继续治疗。有风湿性心脏病史9年，高血压史4年。患者诉在省人民医院血液净化中心诱导血透时诊断HIT。转我院后行第1、2次血透时，仅在预冲时加入16 mg的普通肝素，血透过程均采用无肝素透析，即每20 min予0.9%氯化钠溶液100 ml。观察两次透析前后血小板计数分别为195×109/L、82×109/L和89×109/L、45×109/L，且过程中可见透析器及动、静脉壶有凝血块形成，严重时必须更换血路才能继续透析，提示即使在预充时少量应用肝素均可诱发血小板减少。此后全程无肝素透析，患者仅能维持3 h左右的血透，且动静脉壶有血凝块析出，多次被迫提前结束血透。嘱改用阿加曲班代替肝素抗凝，患者未再出现血小板减少。

2 讨论

HIT指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治疗过程中，由肝素诱发的血小板减少。肝素是临床血液透析及心血管疾病治疗最常用的抗凝药，所有接受肝素治疗的患者，不管接触的剂量及途径，都有可能发生HIT，若同时并有血栓形成，则称为肝素诱发的血小板减少症和血栓形成(HITT)。HIT常发生在给予治疗量的肝素后(5%～15%)，应用预防量的肝素HIT发生率较低，并且从牛肺中提取的肝素制剂比从猪小肠黏膜中提取的肝素更易发生HIT。HIT通常出现在使用肝素后3～15 d(平均10 d)，但曾使用过肝素的患者可在再次使用肝素后几小时内迅速发生，HIT一般在停用肝素后4～5 d缓解[1]。

HIT的发病机制是一种免疫介导反应，导致HIT的主要抗原是H-PF4复合物。血小板第Ⅳ因子(PF4)是在血小板的α颗粒内发现的，当血小板被激活脱颗粒后，PF4被释放入血并可以和肝素结合，两者结合后构象发生改变而形成一种新的抗原，即H-PF4，后者刺激机体产生抗体(即H-PF4抗体，主要是IgG)，此抗体通过与血小板表面的FcyIIa受体结合而激活血小板并导致其促凝微颗粒(如血清素、组胺、血小板衍生生长因子及Ca2+)和更多的PF4释放。一方面，此过程周而复始，凝血效应扩大；另一方面，促凝微颗粒可促使凝血酶大量产生，并导致矛盾性血栓形成。此外，H-PF4抗体复合物可与单核细胞相互作用而导致组织因子释放和血管内皮细胞损伤，又增加了血栓形成的风险。且PF4本身还可以减弱肝素的抗凝作用而导致血液的高凝状态[2]。

根据发病机制，HIT包括两种类型：(1)I型：非免疫相关，又称肝素相关的HIT，发生在初次使用普通肝素治疗后的1～4 d。大剂量肝素引起血小板和纤维蛋白原结合而导致血小板减少，血小板计数一过性轻微减少，随着继续使用肝素，血小板计数逐渐上升，预后多数良好，无血栓或出血等后遗症。(2)Ⅱ型：免疫相关性，其发病机制是一种免疫介导机制，分子量大于4 000 D的肝素与PF4形成H-PF4，后者与体内肝素诱导的抗体结合，激活血小板，导致血小板聚集、血小板缺乏，凝血酶生成增加，严重者出现血栓形成。II型HIT多发生在肝素治疗后3～15 d(平均10 d)，表现为明显的血小板减少〔(30～55)×109/L〕，持续时间较长。一般无出血，发生血栓的概率高达30%～80%，可引起四肢血管闭塞、动静脉血栓栓塞，亦称为HITT[3]。

HIT发病的危险因素包括肝素的种类、应用的时间、给药途径、病种和性别等。普通肝素和低分子肝素均可导致HIT发生，有资料显示约17%接触肝素的患者和约8%接触低分子肝素的患者体内会产生H-PF4抗体，说明分子量越小的肝素引起HIT发生的概率越低，即低分子肝素发生HIT的概率较普通肝素更低；肝素应用时间与HIT发生率的关系为：4～10 d>11～14 d>1～4 d；静脉应用肝素比皮下注射发生HIT的风险高；外科术后患者发生HIT的风险 >内科患者 >妊娠妇女；女性发生HIT的风险大于男性；病情重(如肿瘤或败血症)和高龄患者发生HIT的风险高；黑人比白人发生HIT的比例高[2]。

HIT主要临床表现是血小板减少及因凝血酶产生过多并发的血栓栓塞症，严重出血的并发症很少发生。部分患者会出现肝素注射部位的皮肤损伤，可以是坏死性的，也可仅表现为红斑。如患者体内已存在HIT相关抗体，则重复静脉应用肝素后可出现急性系统性反应，如发热、寒战、头痛、腹泻、心动过速、高血压、呼吸急促、呼吸循环骤停等类似急性肺栓塞的症状。腹痛或上腹痛等症状可见于伴肾上腺坏死的HIT患者，严重时可导致肾上腺危象而死亡。

透析患者诊断HIT通常基于使用肝素的病史、临床表现，透析前后监测血小板计数减少，停用肝素后4～5 d血小板回升，除外其他原因导致的血小板减少症可建立临床诊断。有条件的单位血清学检查H-PF4抗体阳性有助于明确诊断，值得指出的是H-PF4抗体检查的灵感度虽高，但是缺乏特异性，所以应仔细分析。HIT的鉴别诊断主要与其他血小板减少的临床情况相鉴别,包括假性血小板减少、特发性血小板生成减少症、血小板破坏增加等，一般通过病史、临床表现及相关检查可与之鉴别。

HIT的治疗方案包括停用肝素、评估可能合并的血栓栓塞性疾病、改用其他药物替代肝素行抗凝治疗。临床高度怀疑HIT应立即停用肝素，否则约有高达50%的患者会出现新的血栓事件，在停用肝素后1周内发生血栓栓塞性疾病的风险也会升高。停用肝素应包括停止肝素预冲或冲洗，拔除肝素覆盖的透析导管，本文例2就是仅在透析前预充使用小剂量肝素而诱发明显的血小板减少，值得临床医师注意。HIT的治疗原则是通过抑制血小板聚集并使用直接凝血酶抑制剂以减低血栓形成的风险，鉴于凝血酶生成过多在HIT发病机制中扮演重要的角色，只有直接凝血酶抑制剂及类肝素可用于治疗HIT，前者抑制凝血酶的活性，后者抑制凝血酶的形成[2]。

目前HIT患者替代肝素抗凝治疗的药物有来匹卢定(一种水蛭素的重组物)和阿加曲班，两者均是选择性的凝血酶抑制剂，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗HIT。阿加曲班是L-精氨酸的小分子衍生物，不仅可以抑制循环血液中的凝血酶，也可以抑制与凝血块结合的凝血酶，从而抑制凝血块的增大，T1/2为40 min，停药后抗凝作用很快逆转，临床应用效果满意，唯价格昂贵，难以普及使用。阿加曲班通过肝脏排泄，可安全应用于肾功能衰竭患者，其抗凝剂量为1～2 μg·kg-1·min-1。

使用低分子肝素可降低发生HIT的风险，但不能用于HIT的抗凝治疗，因为它与普通肝素诱导产生的抗体存在交叉反应。部分HIT患者使用低分子肝素抗凝，但血小板减少症可能持续存在，如本文例1，改用阿加曲班后血小板减少即不复存在。华法林因有一过性的促凝作用，可能会增加血栓形成的风险，故不宜用于HIT早期的抗凝治疗，只有使用在凝血酶抑制剂治疗后血小板计数大于100×109/L时才考虑使用。另外值得一提的是HIT患者禁止输注血小板，因其同样会增加形成血栓的危险。

预防HIT重要的一点是缩短肝素使用的时间，肝素治疗期间每1～2 d检测一次血小板计数非常必要，可以早期诊断HIT。若透析患者使用肝素后3～15 d血小板计数开始下降，尤其是再次使用肝素时血小板计数较基础水平下降超过50%，甚至出现透析器或动静脉壶血栓者，应高度怀疑HIT。肝素抗凝时出现无法解释的快速耐受性或耐药性，或停药后血小板计数能够恢复，均提示可能存在HIT。临床医生对本病要高度警惕，早诊断，早治疗，停用肝素是控制HIT的最基本措施，阿加曲班可作为此类患者血透抗凝时首选的替代药物。

1 Frederic S Bongard，Darryl Y Sue，Janine RE Vintch.邱海波译.现代重症监护诊断与治疗[M].北京:人民卫生出版社，2011：854-857.

2 申玉静，杨跃进.肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗[J].中华心血管病杂志，2009，(4)：381-384.

3 Luca M.Bigatello，Rae M.Allain，Dean Hess，et al.杜斌译.麻省总医院危重病医学手册[M].北京:人民卫生出版社，2009：198-204.