消痔灵注射液的不良反应与合理应用

葛红星， 李 萍， 雷招宝

（1.丰城市人民医院，江西 丰城 331100；2.丰城市中医院， 江西 丰城 331100）

消痔灵注射液的不良反应与合理应用

葛红星1， 李 萍2， 雷招宝1

（1.丰城市人民医院，江西 丰城 331100；2.丰城市中医院， 江西 丰城 331100）

目的 分析消痔灵注射液致不良反应 (ADRs) 病例报告， 为临床安全用药提供参考。 方法 检索国内有关医药数据库， 下载本品致 ADRs病例报告， 进行病例分析。 结果 本品致 ADRs 84 例， 其中男性 40 例， 女性 34 例， 性别不详10例。 主要为消化道反应， 其原因主要与医务人员注射技术熟练程度不够有关。 经对症治疗大部分患者恢复正常，1例患者死亡。结论 正确选择患者和用药指征、医务人员具备规范而熟练的注射技术、加强用药中观察及用药后的随访， 是保证避免或减少本品 ADRs的根本办法。

消痔灵；中药注射剂；不良反应；病例报告；合理用药

消痔灵注射液为中药清热利湿剂，同时又是一种硬化剂， 于 1975 年由中国中医研究院广安门医院的医务人员根据祖国医学 “酸可收敛， 涩可固脱” 的理论研制成功， 由中药五倍子、 明矾 (硫酸钾铝)、 低分子右旋糖酐、 三氯叔丁醇、枸椽酸钠、甘油、亚硫酸氢钠等组成，具有收敛止血的功效，主要用于内痔出血、各期内痔、静脉曲张性混合痔的治疗。治病原理是利用药物的收敛作用使局部出血性组织凝固坏死，继而使周围形成胶原纤维瘢痕化。临床上根据此原理将本品扩大用于血管瘤、腱鞘囊肿、鼻息肉和肥厚性鼻炎、腋臭、肾囊肿、甲亢、肝脏及膀胱肿瘤、上消化道出血等疾病的治疗取得较好疗效［1-6］。 由于本品临床应用领域的扩大与不规范的用药致使其不良反应(ADRs) 报道日益增多， 本文对此进行分析， 供临床安全用药参考。

1 资料来源

1.1 检索策略 检索数据库:《中国医院数字图书馆》，检索时间范围 1979 年 1 月—2013 年 9 月；《万方医学网》(1989 年 1 月—2013 年9 月； 维普咨询 《中文期刊数据库》(1985 年 1 月—2013 年 9 月)。 以 “消痔灵”、 “致”、 “引起”、 “不良反应”、 “副作用” 等为检索词进行检索。

1.2 纳入与剔除标准 纳入标准为原始病例报告， 患者性别、年龄、给药途径与剂量、不良反应发生时间与临床表现等记录比较齐全的病例报告。剔除标准为重复的病例报告，综述性文献，患者性别、年龄、给药途径和剂量、不良反应等记录不全的病例报告。 最终获得报告 34 篇 84 例。统计与分析这些报告，以探讨本品致不良反应的特点、机理与危险因素，并提出安全用药建议。

2 不良反应病例报告情况

2.1 变态反应

2.1.1 过敏性休克［7-11］5 例， 其中男 4 例， 女 1 例， 年龄 21 ～65 岁。 患者均因内痔给予本品与利多卡因混合液按四步法局部注射。4例在刚注射完毕后即刻即发生过敏性休克， 1 例注药结束后 10 min 后发生。 1 例注射前利多卡因皮试阴性，1例无食物与药物过敏史，3例过敏史不详。主要临床表现有胸闷、咳嗽、出大汗、畏寒、脸色苍白、呼吸困难、 血压下降 ( 其中 3 例血压 0， 2 例降至 80/50 mmHg以下)、 神智模糊等， 有的伴有恶心、 呕吐、 头昏等。通过立即给氧，肌注肾上腺素、非那根或静滴地塞米松等抗休克治疗， 5 例患者均在 20 min ～12 h 内恢复正常。

2.1.2 过敏样反应 1 例 38 岁女性患者因静脉曲张型混合痔2年， 给予本品与利多卡因混合液 40 mL局部注射，当注入38 mL时， 患者突然频繁干咳， 且逐渐加重， 双耳及双掌侧面潮红，自诉头晕不适，立即停止注射。继之上唇出现樱桃红样隆起，遂改为平卧位，经抗过敏治疗，上述症状很快缓解， 但 30 min 后全身出现风团样皮疹和搔痒， 48 h 后上述症状全部消失［12］。 另有 3 例在注射本品与利多卡因混合液治疗内痔的过程中发生昏厥、脸色苍白、呼吸急促、脉搏弱、出汗，在吸氧等对症治疗后恢复正常［13］。

2.2 消化系统反应

2.2.1 急性肝坏死并死亡 1 例 53 岁男性因急性胆囊炎收入院。 患者于30 h前在某诊所因痔核注射过本品， 用药后即感心慌、 大汗， 继之发热， 体温高达39℃。 经静推50%葡萄糖后缓解， 但仍有恶心、 呕吐。 查体:T 38.9 ℃，P 108 次/min， BP 12/8 kPa(1mmHg=0.133 3 kPa)； 腹部隆起，右上腹有压痛、反跳痛，故以急性胆囊炎进开腹探查手术。手术摘除胆囊，后胆囊床出血不止，用明胶海绵压迫缝合并加用止血剂关腹。术后患者血压再次下降至9/ 6 kPa， 经 抢 救 血 压 不 回 升， 腹 腔 引 流 出 血 性 渗 液1 500mL， 3P试验阳性。 按 DIC抢救治疗， 于术后 28 h 死亡。术后肝、胆组织病理报告急性肝死亡，急性胆囊炎［14］。

2.2.2 出血 42 例， 其中男性 19 例， 女性 16 例， 性别不详 7 例， 年龄 15 ～63 岁。 患者均在注射本品结束后出血，出血量约 200 ～1 500mL， 2 例因大量出血出现休克。 出血以迟发性为主， 只有 1 例为速发性。 出血时间 8 h ～19 d，2例在第2次使用后才出血。出血征象:所有患者均在出血前有肛门坠胀、便意急迫或强烈等相关症状。出血后给予注射止血药物、局部结扎或缝合出血处、补液及输血等对症治疗， 42例患者全部痊愈。

2.2.3 直肠狭窄 7 例报道， 其中女 5 例， 男 2 例， 年龄35 ～65 岁。 所有患者给予本品后 5 日 ～2 月内出现直肠狭窄。表现为排便困难、大便形状细窄、肛门坠胀或疼痛，有的伴有腹胀、阵发性腹痛等。肛门指检发现肛门附近有一环形狭窄，仅能容一指通过。经直肠狭窄松解术及术后扩肛治疗，患者均痊愈。

2.2.4 肛周脓肿 3 例男性患者 (2 例 36 岁， 1 例 42 岁)均在当地私人诊所行本品内痔注射术， 术后分别于1～3 d内出现肛门疼痛，给予相关对症治疗未见好转，并出现上述症状加重。局部穿刺抽出稠黄脓性分泌物，后到正规医院复诊，诊断为肛周脓肿。给予本品注射部位切开、局部冲洗、 充分引流， 术后抗感染等治疗， 3 例均痊愈［15］。 1例49岁女患者因大便时肛门无痛性出血2年， 采用本品四步注射法， 术后第 10 天诉发热 (体温 38.8 ℃)， 肛门水肿， 未予特殊治疗。 此后 20 d 内体温始终波动在 39 ℃左右， 呈驰张热， 有时达 40 ℃以上， 经抗生素治疗效果不佳， 至第33天检查肛门时见水肿部位比前增大、 色红， 有明显波动感，经穿刺抽到脓性分泌物，后经过对症治疗，91 d 后痊愈出院［16］。

2.2.5 肛门疼痛 11 例患者因内痔注射本品后出现肛门疼痛， 其中男 4 例， 女 7 例， 年龄 33 ～62 岁。 致肛门疼痛的原因为感染致痛5例，误注齿状线以下4例，深注肌层致痛 2 例［17］。

2.2.6 肛门狭窄 1 例 42 岁和 1 例 56 岁男性内痔患者，给予本品治疗后20 d后出现排便困难， 排便时自觉肛门有阻挡感，指诊肛门括约肌紧张，直肠下端肛管直肠环部似有一环状硬索，与皮下组织黏连，诊断为内痔术后肛门狭窄。 行扩肛 处 理， 患者 于 15 d 后排 便 通 畅［18］。 张 德 辉等［19］也报告 1 例 60 岁男性患者注射本品后引起肛门狭窄。

2.2.7 其它消化道反应 本品还可引起麻痹性肠梗阻、 肠黏膜坏死、 直肠溃疡、 直肠阴道瘘等不良反应［20-24］。

2.3 视网膜病变 有2 例报道。 1 例 56 岁男性因鼻息肉向右鼻腔内注射本品，在注射过程中即出现右眼视力骤降，立即停止注射，给予吸入亚硝酸异酯，并含服硝酸甘油片，右眼仍看不见。1 h后转入上级医院求治。诊断:右眼视网膜中央动脉栓塞，给予右球后注射妥拉苏林及阿托品，并静滴扩血管药、能量合剂及维生素B族类药等综合治疗，右眼视力仍无法恢复［25］。 1 例 42 岁男性患者患有过敏性鼻炎和过敏性哮喘10余年， 曾经历4次鼻息肉摘除术， 因双侧鼻息肉复发注射本品2mL， 在注射过程中患者感觉右眼发胀， 眼冒金星， 迅即双眼黑矇。 10 min 后眼科检查发现双眼视力无光感，双侧瞳孔散大，直接对光反应消失，双侧乳头色苍白，境界模糊，乳头周围视网膜灰白，可见2～3个小出血点。 初步诊断: 由血管痉挛或栓塞引起的急性缺血病变，急用速效救心丸与硝酸甘油舌下含服交替使用， 肌注地塞米松， 30 min 后患者双眼出现光感， 继之球后注射妥拉苏林，静滴扩血管药与能量合剂，吸氧，双眼视力好转，但境界仍模糊，乳头周围视网膜仍呈灰色，加用甘露醇与尿激酶静滴治疗8 d后患者视力恢复正常，视网膜出血点已吸收［26］。

3 不良反应机制

3.1 致过敏反应的机理 从本品致过敏性休克的时间看，5 例患者均在用药 30 min 内发生， 故属于速发型过敏反应。且均是注射本品与利多卡因混合液以后发生，因此难以确定是本品还是利多卡因引起。我们认为可能与以下因素有关:①鞣酸为多羟基芳香酸，进入体内后可作为半抗原与血浆蛋白的氨基结合成大分子复合物，从而可引起过敏反应［27］； ②低分子右旋糖酐系高分子葡萄糖聚合物， 具有完全抗原性；另一方面食用糖在胃肠道由某些细菌将其合成右旋糖酐并被吸收而使机体产生抗右旋糖酐抗体，当此抗体与右旋糖酐结合时而产生变态反应［28］。 ③利多卡因在肝脏的分解产物单乙基甘氨酸和二甲基苯胺也可能引起过敏反应［29］。

3.2 致急性肝坏死的机理 此反应在临床上非常罕见， 必须引起临床医师高度注意。这可能与药物直接经痔静脉丛入门静脉系统， 在肝脏引起肝脏和胆囊坏死［30］。 杨全祖等［31］小鼠实验证实， 任何剂量的本品都会引起肝脏坏死，其坏死程度跟剂量成正比。同时也不排除医生错误的诊断，以胆囊炎进行手术治疗，从而加重了肝的负担，在急性肝坏死基础上发生 DIC， 使病情恶化死亡［14］。 但确切的机理还有待进一步研究。

3.3 致出血的机理 本品致出血的不良反应报道最多。 尚绵秀等［32］报告本品致出血与患者年龄、 病程、 术式无明显关系。其机理可能与下列因素有关:①注入本品后药液过分集中， 未充分散开［33］； ②注射部位不当及过深； ③注药前痔核有轻微炎症，未经处理，导致注射后局部感染加重，内痔脱落时局部血管破裂而出血；④注射药物浓度不恰当。浓度越高出血概率越大［34］； ⑤术后对患者注意事项交待不清，以致患者饮食上未注意而引起排便次数增多、腹压增加或干硬粪便的直接擦伤；⑥与药品保存条件有关。高温条件下保存的本品注射后更容易发生手术部位出血，而冰箱低温保存的本品注射后则可避免出血发生［35］。

3.4 致直肠肛门狭窄的机理 可能是注射本品后使痔黏膜下纤维化，、 纤维结缔组织增生、 挛缩，形成不可逆转的瘢痕性环状狭窄［30］。

3.5 致疼痛的机理 可能与医务人员注射时操作不熟练、注射部位不准确及注射剂量过大或浓度过高等有关［12］。

3.6 致视网膜病变的机理 可能与注射后药物弥散进眼眶，因组织蛋白凝固收缩，间接造成对血管的压迫，从而引起血管痉挛导致视神经的后睫状动脉灌注压过低所致［26］； 也可能与引起视网膜中央动脉栓塞， 造成视网膜广泛缺血坏死有关［25］。

4 合理使用消痔灵注射液的几点建议

4.1 选择合适的用药人群 用药前应详细询问患者及家族过敏史，过敏体质患者用药应慎重。

4.2 严格掌握用药指征 临床医生使用本品前应明确诊断，详细检查内外痔是否合并感染及注射部位是否伴有其它基础性疾病，对合并血吸虫病、急性肛旁脓肿患者及内痔嵌顿发炎者禁用，或者在治愈基础性疾病后再使用本品，切不可勉强使用，以免发生并发症。

4.3 严格掌握用药适应症 本品说明书规定的适应症主要用于内痔出血、各期内痔、静脉曲张性混合痔，对于其它适应症并未记载。虽然本品治疗其它适宜疾病也有较好疗效［2］， 而且报道越来越多， 但缺乏法律依据， 并且应用于适应症以外的疾病中也出现不少的不良反应［36］。 提醒临床医生不要超适应症用药，否则发生不良反应或不良事件要负法律责任。

4.4 掌握规范的注射操作技术 规范的操作技术可以降低医疗风险。医生在使用本品之前，除了应熟悉注射部位的解剖关系外，还要经过专业的技术培训且获得一定的经验后方可进行注射操作。上述发生的不良反应中有3例患者是自行到私人诊所治疗后发生的，提醒患者一定到更专业的正规医院进行治疗。

4.5 加强用药中观察及用药后随访 临床医生在注射过程中，应密切观察患者的神志变化，并告知患者注药结束后观察 30 min 无任何不适后方可离开医院， 一旦发现患者出现严重的反应就应立即采取有效的抢救措施。同时，应加强注药治疗后对患者的定期随访，嘱患者进行自我观察，如有不适应立即上医院就诊，查找原因后进行积极有效的治疗，以保证患者用药安全有效。

4.6 建议药品生产企业修改完善本品使用说明书 本品自1975 年至今已在临床使用 30 多年， 不良反应报道也不少，然而其使用说明书从未进行过修改。现行的使用说明书中不良反应、注意事项及相互作用信息都过于简单，无法为临床安全用药提供风险警戒作用。建议本品的生产企业修改完善说明书有关内容，补充安全用药的信息，警示医务人员，造福广大患者。

5 结语

本品是目前临床上为数不多的硬化剂之一，主要用于治疗痔疾患。其不良反应以消化道为主，其中医务人员注射技术熟练程度不够是导致不良反应发生原因之一。因此，在正确选择患者和用药指征的前提下，临床医务人员具备规范而熟练的注射操作技术，同时加强用药中观察及用药后的随访，无疑这是保证本品安全有效应用的根本办法。

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R287

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:1001-1528(2014)02-0431-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.02.053

2013-01-12

葛红星 (1975—)， 男， 主管药师， 从事临床药学工作。 Tel:(0795)6600009