治疗难辨梭菌感染的新18元大环内酯抗生素非达霉素

黄仲义　黄嘉骅　赵永红

摘 要 难辨梭菌感染（Clostridium difficile infection， CDI）发病率正在升高，在有些国家已成为医院获得性感染主要致病菌之一。经典药物治疗是采用万古霉素和/或甲硝唑治疗，但近年随着甲硝唑耐药新突变株出现，临床对其处理日益困惑。2011年1月非达霉素获美国食品和药物管理局批准上市，为本病治疗开辟了新的治疗途径。本文就非达霉素药效学、药动学、安全性、药物相互作用以及临床应用进行了综合介绍，并对比了非达霉素与万古霉素在治疗CDI时药理作用等区别，供临床应用时参考。

关键词 非达霉素 万古霉素 难辨梭菌感染 药效学 药动学

中图分类号：R978.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）01-0050-05

以往难辨梭菌（Clostridium difficile， CD）感染者主要是住院重症患者与老年人，而近十年来CD相关疾病严重性与发病率均上升[1]，并发现多重耐药、超毒力新CD株（NAPI/BI/027），并且该菌株感染频率增加[2-3]，且在较少暴露于医疗单位的健康个体者中也常见[4]。此外，还出现该耐药菌株社区获得性CD患者[5-6]；目前难辨梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）已被认为是超过耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的院内感染[7]。

当前治疗CDI主要药物是甲硝唑与口服万古霉素，但此二者治疗后再发率高，初始治疗再发率约为20%～25%，再次治疗复发率可达50%～65%[8-9]；且近年甲硝唑治疗失败率明显增高，因此SHEA（The Society for Healthcare Epidemiology of America）和IDSA（The Infections Disease Society of America）均推荐口服万古霉素作为CD严重感染治疗[10-11]。

由于CDI的严重性和高再发率，万古霉素又有其自身局限性，临床上缺乏其它治疗方法。2010年11月 Optimer 制药公司向美国食品和药物管理局（FDA）提出新药申请，应用非达霉素治疗和预防CDI及其再发。FDA于2011年1月和2011年5月先后批准非达霉素作为孤儿药用于治疗儿童CDI[12]及成人CDI[13]。本文拟就非达霉素临床药理及临床应用与地位作一综述。

1 化学和药理学

1.1 化学

本品系德干高原游动放线菌（Actinoplanes deccanensis）或桔橙指孢囊菌（Dactylosporangium aurantiacum）发酵产物，属于新18元大环内酯化合物。分子量1 058.04，分子式系C32H74C12O18[14-17]，本品在体内可生成仍具活性的代谢物OP-1118。

1.2 药理学

1.2.1 抗菌作用机制

本品通过与RNA多聚酶结合抑制细菌增殖，大多数RNA酶有五个亚单位组成，由（α2ββ'ω）组成核心催化酶，另一个是σ亚单位，负责启动子识别[18]，由于CD中的σ亚单位不同于其它细菌株，迄今，体外研究中未见其与其它抗菌药物交叉耐药。

1.2.2 微生物学

1）抗菌谱与最低抑制浓度（MIC） 本品为窄谱抗生素，对革兰阳性（G+）需氧与厌氧菌具有活性，包括肠球菌、葡萄球菌及CD。本品为杀菌剂，体外研究显示，本品对CD MIC90为0.078～2 ?g/ml，本品对CD MIC50远较甲硝唑和万古霉素低。此外本品对NAPI/BI/027突变株的MIC90与非突变株相同，其活性代谢物OP-1118与原药具有相似抗菌谱，但MIC值高于原药4～6倍[19-23]。

2）对肠道正常菌群影响 本品对人肠道正常菌群远较万古霉素为低。比较了本品与万古霉素连续治疗10 d对类杆菌效应，本品对类杆菌菌落计数无明显影响，而万古霉素125 mg 4次/日口服显著减少菌落数，第一天为7.4±2.7/g粪便，而治疗第十天仅为3.6±1.9/g粪便（P<0.03）[24]。

3）蛋白对抗菌活力影响 用肉汤稀释法评估了蛋白对CD抗菌活性影响，加入粪便样物质，非达霉素MIC值从1 ?g/ml升至4 ?g/ml，代谢物OP-1118从0.25 ?g/ml升至2 ?g/ml；但在治疗剂量下，粪便中非达霉素及其代谢物浓度高于MIC值，提示蛋白结合不影响此二者抗菌活性。

4）抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）作用 体外研究显示非达霉素对CD具有抗生素后效应，时间可从5.5～12.5 h，远大于万古霉素（0～1.5 h），这种PAE在非达霉素临床应用中起作用。

5）介质环境影响 对非达霉素在不同阳离子情况下进行了评估[25]，在pH 6～8 及不同商售培养基pH 6.2～7.0 条件下，本品抗菌活性无明显变化；但在pH 7.9 时，本品对CD 的MIC 值增高8倍。故临床应用应关注肠道pH条件。

6）耐药性 尚未见本品体内耐药报道，也未见本品与其它大环内酯类抗生素、β-内酰胺类、林可霉素、氨基糖苷类、利福平等抗菌药物交叉耐药报道。体外应用连续传代法（serial passage method），对本品存在下CD自发突变频率进行了研究[21]，结果显示CD自发突变频率仅为<3×10-8。对本品耐药的CD克隆株研究表明[26]，耐药是由于RNA多聚酶β亚单位点突变所致。由此，非达霉素对 CD的作用点σ亚单位和β亚单位具有非常相似的特性。虽然CD对本品的突变频率低，但在临床应用仍需关注耐药危险性。

2 药动学

通过Ⅰ期志愿者和Ⅱ期CDI患者的药动学研究，得知本品的人体内药动学处置如下[3，26-27]。

2.1 吸收

本品口服吸收微量，健康志愿者以高脂肪饮食与本品200 mg同服，可使吸收下降，与禁食状态相比，本品及代谢物OP-1118的Cmax浓度分别下降21.5%和33.4%，但药时曲线下面积（AUC）无变化。现知此改变不具有临床意义。故本品可空腹服用或与食物同服。

2.1.1 峰浓

正常志愿者单次口服本品200 mg后，非达霉素及代谢物OP-1118峰浓分别为5.2±2.1 ng/ml和12.0±6.06 ng/ml。

1）疾病状态影响 CD感染伴腹泻患者多次给药，10 d后非达霉素与代谢物OP-1118峰浓与健康志愿者相比增加2～6倍，分别为2～179 ng/ml和10～829 ng/ml；第十天对非达霉素浓度与第一天相比，无明显变化，而代谢物OP-1118则较第一天增加50%～80%。

2）性别影响 女性与男性均服用200 mg/次，2次/日，连续服用10 d后，非达霉素及代谢物OP-1118浓度无显著性差异。

3）年龄影响 65岁以上老年人服用200 mg/次，2次/日，连续服用10 d后，非达霉素及代谢物OP-1118平均血浆浓度与中位值增高2～4倍，但不具有临床意义，故无需剂量调整。

4）肾功能影响 重度肾功能损害患者，在多次给药后，未见原药与代谢物OP-1118血浆浓度变化，这与本品主要经粪便排出体外相关，故肾功能不全者，也无需调整剂量。

5）达峰时间 本品口服后，平均达峰时间为2 h（范围1～5 h），原药与代谢物达峰时间相似。

2.2 分布

主要分布于粪便中，连续10 d给药后，粪便中原药与代谢物OP-1118浓度分别可达639～2 710 ?g/g和213～1 210 ?g/g，其分布特性符合本品药效学要求。

2.3 代谢

本品代谢主要由胃酸及肠微粒体酶水解生成活性代谢物OP-1118，而代谢物OP-1118比原药易于吸收，故体循环中主要为OP-1118。现知，在多次服药后，大多患者（93.5%）的原药血药浓度均<20 ng/ml，而39%患者的OP-1118浓度>20 ng/ml[27]。

2.4 消除

1）肾消除 在多次给药后，尿液中仅见0.59%原药，故肾功不全患者服用本品，无需调整剂量。

2）粪便中消除 健康志愿者单次服用200 mg或300 mg后，所给剂量90%以上经粪便以原药及代谢物OP-1118形式清除。

3）消除半衰期 健康志愿者单次服用200 mg后，原药消除半衰期为11.7±4.8 h，代谢物OP-1118则为11.2±3.01 h，二者半衰期基本相似。无肠梗阻症状患者，可采用临床每日二次给药方案，本品不产生药物蓄积。

3 药效学

Louie 等[27]在Ⅱ期临床研究中比较348例三个剂量组（50、100、200 mg/次，2次/日，10 d为一个疗程）疗效（观察标准与Ⅲ期相同）（表1）。

从Ⅱ期研究结果显示，本品临床疗效以400 mg/d（200 mg/次，2次/日）最佳，进一步以此剂量进行了Ⅲ期评价。

在Ⅲ期临床中，Louie等[28-29]对67个中心共629例进行了本品与万古霉素随机、双盲、平行、对照研究，所有入组者（表2）符合以下标准：年龄>16岁，腹泻（24小时内有三次不成型排便），CD毒素A或B以及AB均阳性。虽在24 h内曾接受万古霉素或甲硝唑四个剂量患者仍可入选。有下列情况患者予以剔除：威胁生命或暴发性CDI和CDI毒素引起的巨结肠症。三个月内超过一次以上CDI再发患者以及曾选用非达霉素等患者。所有受试者随机服用非达霉素200 mg/次，2次/日或万古霉素125 mg/次，4次/日连服10 d，以临床治愈作为主要观察指标，以再发率和完全缓解作为次要观察指标，具体标准及结果分别见表3和表4。

此外，Crook 等[28]收集的100个中心研究结果与Louie报道结果相似。

4 安全性

在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中对本品安全性进行了广泛评价，特别是Ⅲ期中与万古霉素进行了横向评价，在Ⅰ期和Ⅱ期中未见重要生命体征及实验室检查异常，仅见头痛、鼻漏及血清淀粉酶和脂酶升高各一例，且与药物相关性尚存疑。

在Ⅲ期临床试验中对本品不良事件进行了评估，并与万古霉素作了比较，二组最常见不良反应均为消化道不适，分别为25%与22.3%。严重不良事件分别为25%与24.1%，包括胃肠道反应（4.3%与3.4%）、感染（7%与9.3%），此外尚有低血钾、血钠、血磷症以及双相血糖事件。在两个Ⅲ期临床试验中观察到非达霉素消化道出血频率高于万古霉素（3.5%与1.7%）包括腹泻性出血和胃肠道出血。非达霉素周围血象白细胞计数下降也高于万古霉素（23例/564与11/583例）[28-30]。

从上述结果显示本品具有高安全性，这可能与本品药动学特征吸收少有关。

5 药物相互作用

虽非达霉素及其代谢物OP-1118是细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）弱抑制剂，但现证实本品与CYP底物华法令、奥美拉唑、咪达唑仑等合用时对这些CYP底物无动力学改变。

此外，非达霉素是P-糖蛋白底物，也是其抑制剂，而其代谢物OP-1118是P-糖蛋白底物。故与P-糖蛋白抑制剂环孢素合用时，有潜在相互作用。现知，在服用非达霉素前一小时内使用环孢素可使非达霉素和代谢物OP-1118的Cmax升高。前者从5.20 ng/ml增至26.9 ng/ml，后者从12 ng/ml增至132 ng/ml。AUC分别增高1.9倍和4.1倍。

6 剂量与给药方案

基于Ⅲ期临床研究，美国FDA批准本品剂量为200 mg/次，2次/日，十天一个疗程，可空腹或与食物一起服用。虽未在肝肾功能不全者中进行临床研究，但由于本品药动学特点，估测肝损功能不全患者应用本品时无需进行剂量调整[29]。

7 结论

虽SHEA和IDSA推荐甲硝唑和万古霉素作为CDI基本治疗，但近年CD突变株出现及临床甲硝唑治疗失败率增加[31-32]，万古霉素临床应用增多，会使VRE（vancomycin resistant Enterococcus）出现的机会增大[10]，因此，非达霉素作为窄谱杀菌剂是治疗CDI的另一种令人感兴趣的治疗方法。且本品更具有低再发率，治疗轻至中度严重CDI与万古霉素具有同等疗效。结合经济学评价非达霉素可作为CDI基本治疗药物。

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（收稿日期：2013-10-09）

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（收稿日期：2013-10-09）