同种免疫型复发性流产的病因及临床诊治

刘国杰 张 莹

（潍坊市妇幼保健院产科，山东 潍坊 261011）

同种免疫型复发性流产的病因及临床诊治

刘国杰 张 莹

（潍坊市妇幼保健院产科，山东 潍坊 261011）

复发性流产（简称RSA），由于其自然流产次数连续2次或2次以上，又被称之为习惯性流产，这是一种比较常见的妊娠并发症。复发性流产发生的原因较为复杂，但是还有一半以上的流产患者病因不明，大量研究表明这可能与免疫学异常有密切关系，因此又照此将复发性流产划分为自身免疫型和同种免疫型复发性流产。本研究就主要针对同种免疫型复发性流产的病因、临床诊断方法与治疗方法进行了深入的探讨。

复发性流产；同种免疫型；病因；临床诊治

妊娠的生理过程较为复杂，胚胎中一半的基因是由父方所提供的，其抗原相对于母体而言就是一种外来抗原。从免疫学角度来看，正常妊娠时母体免疫系统表现为妊娠免疫耐受，在识别胚胎父系抗原时表现为免疫防护和免疫营养，在多种免疫因素的共同作用下促使母胎间免疫关系达到相应的平衡，这样就能维持良好的妊娠[1]。但在妊娠过程中，如果打破这种免疫平衡，就会对胚胎造成影响，严重时导致流产，流产次数频繁发作就会形成复发性流产。复发性流产的发病原因主要有染色体异常、母体内分泌失调、生殖道异常遗传性血栓倾向等，这些可被识别的病因大约占50%，其余50%的患者流产病因尚不明确[2]，现代生殖免疫观点认为这可能与同种免疫有关，因此又称之为同种免疫型复发性流产。

1 同种免疫型复发性流产的病因

1.1 假设同种免疫型复发性流产与人类白细胞抗原（HLA）有关，对RSA夫妇间的人类白细胞抗原位点共容性是否增大进行了研究，研究发现这二者之间有着密切的关系，其中在围着床期出现的流产是由于HLA-Ⅱ类分子共容，导致胚胎抗原无法被母体免疫系统识别，临床很难确认；而由于HLA-Ⅰ类分子共容性增大而导致的流产都发生于妊娠后期，临床上很容易确认。

1.2 假设易感基因和单元型与同种免疫型复发性流产有关，对RSA夫妇是否存在易感基因单元型和易感基因进行研究，发现确实存在，而且不同种族位点有明显差异，这与HLA-Ⅱ基因链中的天冬氨酸有关，由于天冬氨酸带负电荷，它会与其对侧基因链中不带电荷的氨基酸发生互换[3]，这样就破坏了原有基因链的稳定性，误导T细胞抗原的正常识别，最终出现免疫异常。

1.3 假设同种免疫型复发性流产与胚胎滋养细胞的HLA分子表达模式有关，对妊娠正常妇女的滋养细胞进行研究，研究结果显示滋养细胞表面没有HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ类分子表达，但在绒毛外滋养层有HLA-G分子表达，当HLA-G异常表现时就会对滋养层做出免疫反应，这是导致流产的原因之一。

2 同种免疫型复发性流产的诊断

复发性流产的诊断并不困难，从流产次数的频繁度上可以做出大致的判断，但是对于同种免疫型复发性流产的诊断，目前实验室还没有研究出确凿的依据，主要是利用排除法进行诊断，因此，临床诊断中必须要全面筛查并排除各种病因。复发性流产的病因检查主要包括染色体异常、母体生殖道异常、内分泌异常和免疫功能异常，在同种免疫型复发性流产的病因筛查中也需要上述检查，具体筛查内容如下：2.1 分析染色体核型。分析流产胚胎的染色体核型在临床筛查中有一定的难度，主要是分析夫妻染色体和胚胎染色体有无异常。有资料表明RSA的发生次数越多，胚胎染色体异常的概率就越小[4]。

2.2 母体生殖道异常检查

①子宫畸形与子宫肌瘤检查：子宫畸形主要包括对单双角子宫、子宫纵膈等方面的检查，特别是子宫纵膈，如果其内膜发育不良就会使血液供应减弱，此处甾体激素的敏感性差。超声波对子宫肌瘤的检查很有效，子宫肌瘤会使宫腔结构发生改变，导致复发性流产。②宫颈功能不全检查：宫颈功能不全是指患者在孕期表现出无痛性宫颈管消失，宫口扩张的现象。检查主要是通过B超检查、宫颈指检和宫颈气囊牵引等对宫颈情况进行判断，根据各项检查指标确定流产原因。

3 内分泌异常检查

此项检查主要检查有无黄体功能不全、甲状腺疾病、多囊卵巢综合征、高密乳素血症、糖尿病等，特别是黄体功能不全的检查，它对孕卵着床有着决定性的影响。

4 免疫功能异常检查

4.1 自身免疫检查。主要是对自身抗体（包括抗磷脂抗体、抗核抗体）的检查，特别是抗磷脂抗体，以临床标准或实验室标准为检查依据，每6周检查1次，最少检查2次。

4.2 同种免疫检查。在上述检查中如果流产患者未发现异常就需要进行此项检查，如果患者抑制细胞和免疫调节平衡失调，就会使胚胎父系抗原不被母体正常识别，出现免疫低反应，使母体缺乏保护性抗体或抗体封闭，最终就会引起流产。

3 同种免疫型复发性流产的治疗

同种免疫型复发性流产的治疗最初是由外国学者Beer和Taylor提出的[5]，他们运用主动免疫疗法有效降低了流产率，目前该方法在临床中的应用率也较高。它主要是通过对T淋巴细胞群比例、CD4/CD8比例、NK细胞的活性、Th1/Th2细胞因子的平衡等诸多调节来诱导母体产生封闭抗体，进而起到防止流产的作用。

主动免疫疗法的具体步骤包括以下两个方面：①采集免疫原，可选用丈夫的淋巴细胞或无关第3个体的淋巴细胞，全血、和滋养细胞膜成分等，目前使用淋巴细胞为免疫原的较多，免疫不良反应少。②免疫途径的选择，通常淋巴细胞采用皮内注射，浓缩白细胞、全血和滋养细胞膜成分采用静脉注射，一般从孕前开始免疫注射。

主动免疫疗法的临床评价指标：①患者血清中有无抗丈夫HLA-I类抗体，如果有就可以妊娠，该试验方法为微淋巴细胞毒试验。②对淋巴细胞相对刺激率与抑制率进行检测，如果免疫有效，相对刺激率会下降，而抑制率则升高，具有明显的封闭效应，该试验方法为淋巴细胞单向混合培养和抑制试验。③观察有无皮肤迟发性变态反应，一旦接种淋巴细胞就有该反应发生，说明所接种的淋巴细胞数目较多，而且活性很高，反之接种的淋巴细胞数目少，活性低。

由此可见，同种免疫型复发性流产的病因与诊治较为困难，还需要研究者们进一步深入的探讨。

[1] 刘长明,丛林.免疫型复发性流产的发病机制与治疗[J].国际妇产科学杂志,2011,38(5):398-402.

[2] 黄仲英,颜静.人类白细胞抗原E在原因不明复发性流产发病机制中的作用研究进展[J].西部医学,2010,22(9):1721-1723.

[3] Rand JH,Wu XX,Quinn AS,et al.The annexin A5 -mediated pathogenic mechanism in the anti -phospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis[J].Lupus,2010,19(4):460-469.

[4] 陈建明,黄琳,黄丽娟.同种免疫型复发性流产156例淋巴细胞免疫治疗的临床观察[C].中华医学会第八次全国计划生育学术会议论文汇编,2012.

[5] Kano T,Shimizu M,Kanda T,et al.Sairei-to therapy on alloimmune recurrent spontaneous abortions and alloimmune,autoimmune complicated recurrent spontaneous abortions[J]. Am J Chin Med,2010,38(4):705-712.

R714.21

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1671-8194（2014）22-0386-02