脑卒中康复治疗新策略

赵健乐，韩春，李景琦

·综述·

脑卒中康复治疗新策略

赵健乐，韩春，李景琦

脑卒中康复研究已从寻找经验性证据向神经生理学证据方向转变。本文根据神经生理学研究理论分别论述大脑、脊髓和骨骼肌的可塑性，并提出各自的治疗方法。

脑卒中；康复；神经生理学；综述

[本文著录格式]赵健乐，韩春，李景琦.脑卒中康复治疗新策略[J].中国康复理论与实践,2014,20(10):928-931.

当前脑卒中康复研究已从寻找经验性证据向寻找神经生理学证据转变。神经生理学研究显示，中枢神经系统在感觉运动皮层、皮层下神经网络系统和脊髓的各个层面，都呈现出神经可塑性的潜力。临床和动物实验表明，神经恢复有其多样化的生物学机制，影响着神经恢复和脑卒中的预后。不断增加的动物实验证实，要提高脑卒中康复疗效必须超越大脑本身，还应包括脊髓和骨骼肌[1]145-151。我们基于这些观点提出新的康复治疗策略。

1 大脑层面的康复治疗策略

1.1 大脑的可塑性对脑卒中恢复的影响

脑卒中造成大脑损伤，最合逻辑的治疗策略应针对大脑本身。大脑有两个重要的生理学特性，即过剩的储备能力和超强的可塑性。过剩的储备能力是指大脑自身有一定的能力储备，如有轻度的神经损伤就能进行代偿。大脑的储备能力并不像其他脏器那样简单，如肝脏和肾脏去除一部分后，剩余组织马上就能代偿。大脑根据神经损伤的严重程度表现出不同的代偿策略，如只有轻微的神经细胞或细胞与细胞间连接的损伤，大脑可以通过局部神经的代偿而不出现明显的功能障碍。但是区域性的脑损伤，就会引起严重的功能障碍，大脑代偿只能通过平时未被利用的平行的神经网络来提供相同的功能。如皮质脊髓系统的损伤是通过红核脊髓束平行系统进行代偿[2]。然而这种平行代偿系统毕竟有限度。其他过剩储备的形式存在于两个大脑半球之间，某些由两侧大脑半球共同支配的组织，如吞咽功能，通常比肢体偏瘫恢复得更快，其主要原因是两侧半球间的代偿所致[1]。

神经可塑性是大脑恢复功能的重要机制，脑卒中后大脑缺血或梗死会引发损伤区微环境的改变，首先促发内源性神经修复机制，远离缺血性病变区或相邻区域的神经元细胞通过侧支发芽，向靶组织或其他神经元延伸，生成新的突触；另外神经胶质细胞通过分泌神经营养及保护因子，为神经再生提供良好的环境，促进受损神经突触和血管的再生，促进神经细胞的重塑和神经功能的恢复，然而这种损伤诱导的神经可塑性作用是有限的[3-4]。研究显示，丰富的外界刺激和运动训练能够促进神经发生、轴突和树突分支和诱导血管发生，也能扩大运动区面积和改变运动皮层激活模式[5]，并且通过上调脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达，激活谷氨酸α-氨基羟甲基恶唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate,AMPA)受体，促进神经细胞的重塑和功能恢复[6]。

神经可塑性可见于各种不同的大脑区域，包括皮层和皮层下组织，除了初级运动区、运动前区、运动辅助区和扣带回运动区参与运动恢复，其他皮质，如躯体感觉区、颞叶和顶叶，也参与卒中后的功能恢复。功能影像研究也表明小脑参与神经可塑性过程[7]。因此如果对大脑运动皮质和小脑进行合适的刺激，就有可能促进神经恢复或功能代偿。

1.2 针对大脑层面的康复治疗方法

1.2.1 强制性运动疗法

强制性运动疗法(constraint-induced movement therapy, CIMT)是一种强迫限制健侧肢体、主动训练瘫痪肢体的治疗方法，它能帮助克服偏瘫肢的习得性废用。CIMT能扩大偏瘫手的运动区面积，而这种面积扩大与手功能提高相联系[8]。功能影像学研究显示，CIMT能够诱导出大脑其他区域的可塑性，如对侧初级运动区(激活减少)、小脑、辅助运动区和额叶脑回[9]。

1.2.2 双侧上肢运动训练

双侧上肢运动训练(bilateral arm training,BATRAC)对许多脑卒中患者来说是一种非常有效的治疗方法。尽管有一些患者有一定的伸手能力，但他们不能完成与日常生活有关的动作。双侧和有节律性运动是运动学习技术的基本要素，这两者可能是通过大脑半球间信号的传递和动作的顺序化来产生作用。Fugl-Meyer量表评价显示有运动功能进步的患者，他们的双侧大脑半球的运动前区和运动区的皮质募集增加。相反，那些运动功能没有进步的患者被证实没有这种皮层功能重组，表明同侧和对侧运动皮层募集与上肢的运动功能的恢复有关联[10]。

1.2.3 其他上肢训练方法

其他训练方法也利用神经可塑性原理来促进功能的恢复。如对瘫痪食指进行跟踪波动图形的任务特异性训练显示，训练能促进感觉运动皮层(初级感觉、运动、运动前区皮层)激活从对侧向同侧转变[11]。相似的结果也见于基于家庭的任务导向训练。在另一项研究中，任务导向训练能导致同侧初级运动皮层、顶叶下部和运动前区皮层激活增强。在健康人群中进行相同的训练项目和对这些患者进行传统的物理治疗技术都不会有这种激活的增强[12]。

1.2.4 运动平板训练

在促进偏瘫下肢运动的躯体感觉刺激同时进行运动平板上步态训练，能产生正常的皮层激活模式。这些激活模式更接近于那些没有感觉刺激的平板训练的健康人。相反，没有感觉刺激而进行平板训练的脑卒中患者会产生异常的激活模式。这些研究可以证实特异性物理治疗技术能反转异常的大脑激活模式，导致长时程编码和持续地改善运动功能。一项随机对照试验比较了有氧平板训练与牵伸训练的效果，证实平板训练在步行速度和身体适应能力方面有优越性。步行速度的增加与皮质下神经网络的募集有关，该网络为小脑-红核回路。这项研究证实，提高慢性脑卒中患者步行能力的特殊训练方法，可以改变皮质下神经网络[13]。

1.2.5 皮层电刺激

皮层电刺激(cortical stimulation)可以通过磁场线圈(transcranial magnetic stimulation,TMS)、微量的直流电(transcranial direct current stimulation,tDCS)和硬膜外电刺激(extradural cortex stimulation,ECS)，改变皮层的兴奋性和促进中枢神经系统可塑性。如对患侧初级运动区进行tDCS(阳极刺激)，改善偏瘫上肢的运动功能和缓解痉挛[14-15]。而对健侧初级运动区进行tDCS(阴极刺激)，能抑制健侧的兴奋性，也能提高患肢的运动功能，这可能与脑卒中患者双侧半球间抑制失衡得到调节有关。TMS刺激也有相同作用[16-17]。ECS改善慢性脑卒中患者的运动和语言功能有明显效果[18]。

1.2.6 药物疗法

左旋多巴、安非他明、瑞波西汀(reboxetine)和氟西汀(fluoxetine)能够改善运动功能[19-20]，作用机制可能是增加突触前去甲肾上腺素(损伤半球和对侧半球皮层)释放，并抑制神经递质的再摄取，促进运动功能恢复[21-22]。苯丁酸钠(sodium phenylbutyrate)可改善小鼠的空间学习和记忆能力，促进其受损运动功能恢复，可能与增加脑内神经生长因子和神经营养素-3(Neurotrophin-3,NT-3)的表达相关[23]。

2 脊髓层面的康复治疗策略

2.1 脊髓的可塑性对脑卒中恢复的影响

脑卒中会导致脊髓内皮质脊髓束的继发性退变。脑卒中数周内，这种继发性损伤会延伸至颈髓，个别患者甚至会影响至胸髓。1周内可观察到颈髓内免疫细胞的激活，小神经胶质细胞聚集，它们释放的炎性和细胞毒蛋白，会造成继发性神经束的损害[24]。过去认为，成人脊髓损伤后，皮质脊髓束的自发性再生能力非常有限；然而最近研究显示，在没有外界干预的情况下，部分损伤的皮质脊髓束会出现自发性恢复[25]。神经解剖示踪研究表明，健侧皮质脊髓束会发芽并越过中线，加入患侧的脊髓灰质神经组织，其再生时间与自发性的运动功能恢复的时间相吻合[26]。这些研究强调了脊髓可塑性对皮质损伤恢复的重要性。

Sist认为脊髓内存在着明确的结构性可塑性和生长因子表达增强的窗口期，脑卒中后最初2周内神经可塑性最强，而在第4周则戏剧性地减弱[27]。因此，以延长或重新开放脊髓可塑性窗口为治疗目标，意在增加跨过中线支配患侧脊髓的轴突数量的疗法能够促进脑卒中的功能恢复。目前新出现有这方面作用的技术包括骨髓基质细胞、肌苷、成纤维生长因子和神经肌肉电刺激[28]。因此促进脊髓可塑性对脑卒中康复来说至关重要。

2.2 针对脊髓的康复治疗方法

2.2.1 传统神经发育治疗技术

最初的神经康复技术，如Bobath神经发育技术，其主要目标是预防上运动神经元综合征在脊髓层面的适应性不良。但这些传统疗法是否取得了预期疗效并未得到证实，它们也可能通过大脑层面而产生作用。这些神经发育技术的临床疗效是来自于临床经验，而不是严格的临床研究[29]。

2.2.2 减重平板训练

脊髓中存在着产生自主运动的中枢模式发生器(central pattern generator,CPG)，在皮层和皮层下神经元控制下进行工作。在脊髓损伤动物模型中，这些CPG能够被平板步行训练所调整，显示发生脊髓的神经可塑性[30]。最近临床试验证实，92%的不完全脊髓损伤(ASIA C或D)患者通过减重平板训练，在3个月内重新获得具有功能性速度的步行能力[31]。

2.2.3 药物疗法

巴氯芬主要作用于脊髓γ运动神经元的β受体，抑制单突触及多突触反射，降低兴奋性突触电位及脊髓背根与背根之间的反射电位。临床上以口服为主。但由于巴氯芬通过血脑屏障低、70%～85%的药量在24 h内由肾脏排出等原因，疗效有限。国外主张巴氯芬鞘内注射，随脑脊液直接作用于脊髓，而且持续存在，因此疗效显著[32]。动物实验和临床试验报道显示，抗Nogo-A抗体和软骨素ABC(chondroitinase ABC, ChABC)是最有前途的促进脊髓可塑性的药物，这两种药物都能促进脊髓内轴突的可塑性[33]。

3 骨骼肌层面的康复治疗策略

3.1 骨骼肌的可塑性对脑卒中恢复的影响

卒中后患者骨骼肌的改变，会加重残疾程度，影响患者的行走能力[34]。这些骨骼肌改变包括肌肉的萎缩、增生性肌肉肥大、肌肉纤维类型转变、脂肪沉积以及与胰岛素抵抗相关的肌肉代谢的改变。对13例慢性脑卒中患者的双侧中段大腿CT扫描显示，偏瘫侧股四头肌萎缩(比健侧大腿横断面积低24%,P= 0.002)，膝关节伸肌和屈肌肌力和扭转力均下降，并与运动功能有相关性[35]。

骨骼肌纤维分为慢肌纤维和快肌纤维。慢肌纤维的线粒体比较丰富，耐受疲劳强，因为有很高的氧化代谢，所以pH较低。快肌纤维有很高的糖分解代谢和快速收缩能力，但容易疲劳。这种肌纤维的结构和功能特征会随着不同的生理病理情况而改变。激素、生长因子、负荷改变、神经支配模式、年龄、组织缺氧、电刺激和运动训练等都会影响肌肉类型的改变。卒中后偏瘫下肢肌肉向快肌纤维转变，而这种肌纤维是更容易疲劳的纤维，也是胰岛素抵抗的纤维。快肌纤维比例增高与自我选择步行速度有很强的相关性(r=0.78,P＜0.005)，而后者代表步态障碍的严重程度[36]。另外有研究显示，在偏瘫肌肉中，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)mRNA表达比正常高2.8倍，健侧肌肉比正常高1.7倍，这表明卒中后全身和局部炎症会加重肌肉萎缩和增加胰岛抵抗[37]，对肌肉质量、结构蛋白、性能和代谢产生负面影响。

3.2 针对骨骼肌的康复治疗方法

3.2.1 机器人辅助步态训练

Husemann比较了亚急性脑卒中患者在机器人辅助步态训练与传统运动疗法(躯干稳定、步态对称和起步训练)中的疗效，他们发现全身参与的机器人辅助训练更能提高肌肉质量，减少脂肪组织。实验表明特异性运动治疗能差异性影响身体的结构，但对患者的益处还有待观察[38]。

3.2.2 神经肌肉电刺激

长期使用频率为10～12 Hz的电刺激，可以逆转纤维类型的转变，继而促进运动单位适应性[1]291-306。这种神经纤维转变的逆转可能与运动神经元激活模式相关，是在肌肉纤维接受电刺激时，控制了肌纤维中收缩蛋白和代谢酶的表达[40]。

3.2.3 肌力训练

最近研究显示，脑卒中患者双侧下肢的肌力都有不同程度的下降，肌力不足是限制脑卒中康复的重要因素。通过对下肢肌肉(髋和膝关节屈肌和伸肌、踝关节背屈和跖屈肌)的训练，能够提高患者的步行能力和平衡能力[39]。Carvalho等比较了处于慢性期的脑卒中患者步行能力与肌力的关系，他认为脑卒中患者双侧下肢的肌力减弱与步行有明显相关性，肌力训练是一种有希望的治疗方法[34]。

3.2.4 肉毒素注射

痉挛会妨碍患者的主动训练和神经可塑性的诱导。Sun等对32例慢性脑卒中患者(病程≥1年)进行肉毒素注射结合mCIMT治疗的随机对照研究。所有患者在注射3个月后，上肢痉挛有明显下降，运动功能明显提高，而且报道肉毒素注射没有副作用[40]。

4 结论

卒中后康复治疗要针对所有中枢神经系统的不同层面。为了让患者理解康复意图、激发他们的康复积极性、克服自身残疾和相关社会压力，我们也需要在更高的认知和语言系统层面上，对患者进行心理和认知训练。有氧运动能够提高脑卒中患者的心肺功能，改善患者的日常生活能力。神经康复才刚刚起步，还有许多知识还待我们去探索，如干细胞在脑卒中康复中的应用。将来，许多现有的治疗方法将会得到扩展，关键在于它们的疗效、治疗强度和治疗顺序。

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New Strategies of Rehabilitation Therapeutics in Stroke(review)

ZHAO Jian-le,HAN Chun,LI Jing-qi.Hangzhou Hospital of Chinese People's Armed Police Forces,Rehabilitative Center for Brain Injury,Hangzhou,Zhejiang 310051,China

Stroke rehabilitation research has shifted its focus from empiric evidence to biological targets.This article reviewed the plasticity of the brain,spinal cord and skeletal muscle,and suggested rehabilitation techniques targeting central nervous system and skeletal muscle.

stroke;rehabilitation;neurophysiology;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.10.008

R743.3

A

1006-9771(2014)10-0928-04

2014-09-02

2014-09-30)

武警浙江总队杭州医院脑损伤康复中心，浙江杭州市310051。作者简介：赵健乐(1968-)，男，汉族，浙江宁波市人，副主任医师，主要研究方向：神经康复。