宫缩抑制剂硝苯地平用于安胎治疗的研究进展

伍卓坚 谭文锵 冯月华

（江门市妇幼保健院药剂科，广东 江门 529000）

宫缩抑制剂硝苯地平用于安胎治疗的研究进展

伍卓坚 谭文锵 冯月华

（江门市妇幼保健院药剂科，广东 江门 529000）

早产是导致围生儿发病和死亡的主要因素，防治早产一直是围生领域的重要课题。应用宫缩抑制剂是治疗早产的最有效手段之一，国内常用硫酸镁和利托君进行治疗，但其不良反应发生率高。国外临床试验表明硝苯地平的安胎效果优于β-肾上腺素受体激动剂利托君，与硫酸镁疗效无显著性差异，但不良反应发生率比利托君和硫酸镁小。此外，硝苯地平价格低廉，可口服给药，患者依从性好。因此，本文对国内外临床数据和文献资料进行分析总结，介绍硝苯地平用于安胎治疗的疗效和安全性。

早产；钙离子通道阻断剂；硝苯地平；利托君；硫酸镁

早产为妊娠满28周至不足37周分娩者。中国医师协会新生儿专业委员会于2012年指出，中国早产儿的发生率为8.1%，每年约有180万早产儿出生；而发达国家在过去的20年内，早产儿的比例呈上升趋势[1]。早产是导致围生儿发病和死亡的主要因素，而且早产儿更易罹患神经发育障碍性疾病、呼吸系统和消化系统疾病。应用宫缩抑制剂是治疗早产的主要手段，国内常用硫酸镁和利托君进行治疗，但近年来其疗效受到争议，且不良反应发生率高。国外临床试验表明硝苯地平的安胎效果优于β-肾上腺素受体激动剂利托君，与硫酸镁疗效无显著性差异。本文将根据国内外临床数据和文献资料，对硝苯地平的临床疗效和安全性进行系统性的介绍。

1 硝苯地平治疗早产的疗效

硝苯地平可作用于子宫平滑肌细胞动作电位的复极阶段，选择性地抑制钙内流，使胞质内的钙减少，从而有效地抑制宫缩的效果[2]。该作用机制与硫酸镁抑制宫缩的机制类似，硫酸镁可通过钙、镁离子竞争，使钙离子不能进入细胞内，干扰子宫平滑肌细胞的去极化的过程及减少去极化的频率，从而抑制子宫活动[3]。

国外一项荟萃分析系统地评价了硝苯地平的安胎疗效，以给药硝苯地平为观察组，安慰剂为对照组，受试者妊娠期为24～34周。结果显示，硝苯地平对妊娠期平均延长了6.3 d，但不改变34/37孕周前分娩率、新生儿出生时的孕龄、新生儿出生时的健康状况以及早期子宫收缩的复发率[4]。Derbent等还对硝苯地平用于单胎妊娠和多胎妊娠的早产防治疗效进行研究，共90例受试者，妊娠期为24～34周，给药硝苯地平后，分娩的平均孕周分别为（35.0±0.5）周和（32.3±1.0）周[5]。一项随机试验显示，使用硝苯地平后，新生儿出生时的健康状况与安慰剂治疗没有明显的差异[6]。由此可见，硝苯地平具有明显的延长孕周疗效，但不改善新生儿的出生结局。

2 硝苯地平与硫酸镁的疗效对比

硫酸镁是临床上广泛使用的宫缩抑制剂，国内大多数医院至今仍是一线用药。然而近年研究发现硫酸镁的使用会增加胎儿和新生儿死亡的风险[7]，且美国FDA于2013年建议临床医师，在预防早产时不要对孕妇连续使用硫酸镁超过5～7 d，因为它可能会对正在发育的胎儿造成骨骼损害。国外一项荟萃分析研究发现硝苯地平相对于硫酸镁，可降低母体不良反应发生率（23.5% vs 35.6%），并降低入住新生儿监护室人数及时长（37.3% vs 51.9%，减少2.2 d）；但在治疗开始后48 h内分娩率、34/37孕周前分娩率、出生时的孕龄以及新生儿出生时的健康状况等方面，二者没有明显差异[4]。

Haas等对2012年2月以前所涉及的关于宫缩抑制剂治疗早产的95项随机试验进行荟萃分析，结果显示，相比于安慰剂治疗，硫酸镁治疗对受试者推迟48 h分娩的平均比率为2.76，钙离子通道阻滞剂的平均比率为2.71，β-肾上腺素受体激动剂的平均比率为2.41。相比于安慰剂治疗，β-肾上腺素受体激动剂引起母体不良反应的平均比率为22.68，硫酸镁的平均比率为8.15，钙离子通道阻滞剂的平均比率为3.80[8]。由此可见，硝苯地平治疗早产的疗效与硫酸镁相当，但不良反应发生率要小。

3 硝苯地平与利托君的疗效对比

β-肾上腺素受体激动剂利托君是美国FDA唯一批准治疗早产的药物，它能降低治疗开始后48 h内的分娩率，但并不降低早产率；此外，对母体也有一定的副作用[9]。Conde-Agudelo等所做的荟萃分析包括16项试验1278例受试者，在治疗急性早产方面，硝苯地平与利托君相比，可降低治疗开始后7 d内的分娩率（37.1% vs 45.0%），降低34孕周前分娩率（48.4% vs 62.2%），降低母体不良反应发生率（19.5% vs 56.1%），降低呼吸窘迫综合征、坏死性小肠炎、脑室内出血、新生儿黄疸、入住新生儿监护室人数及时长等，并且可延长平均出生孕龄0.7周以及增加新生儿平均出生体质量178.8g。但在围生儿病死率、新生儿败血症、5 min内Apgar评分、早产儿视网膜病变、2岁时神经发育延迟以及9～12岁社会心理及运动功能情况等方面二者没有显著性差异[4]。由此可见，硝苯地平治疗早产的疗效优于利托君，并且不良反应发生率更小。

4 硝苯地平与阿托西班的疗效对比

阿托西班是缩宫素受体竞争性拮抗剂，是在缩宫素结构的基础上改造后人工合成的多肽化合物，于2000年首次在奥地利上市。阿托西班可降低治疗开始后7 d内的分娩率，但对新生儿的出生结局没有明显的改善[10]。一项随机试验对145例受试者进行硝苯地平与阿托西班治疗早产的疗效对比，新生儿出生时的平均孕龄分别为36.4周（硝苯地平组）和35.2周（阿托西班组），但阿托西班开始治疗后48 h内分娩率比硝苯地平组要低[11]。另一随机试验发现，二者在开始治疗后48 h/7 d内分娩率方面没有明显差异，硝苯地平治疗所致的母体不良反应发生率相对要高，而阿托西班的治疗费用比硝苯地平高[12]。由此可见，硝苯地平治疗早产的疗效与阿托西班相当，但显效更快，更方便低廉。

5 讨论与展望

早产儿各器官发育尚不健全，出生孕周越小，体质量越轻，其预后越差，易罹患呼吸窘迫综合征、缺血缺氧性脑病、脑瘫以及智力障碍等。我国早产占分娩总数5%～15%，约15%早产儿于新生儿期死亡[13]。早产治疗主要使用宫缩抑制剂，主要有六类：β-肾上腺素受体激动剂利托君、钙离子通道阻断剂硝苯地平、硫酸镁、前列腺素合成酶抑制剂吲哚美辛、缩宫素受体拮抗剂阿托西班和一氧化氮供体硝酸甘油[8]。国外大量临床研究证实，钙离子通道阻断剂能有效抑制宫缩，可安全有效地用于治疗早产，其疗效优于利托君，与硫酸镁疗效无显著性差异，但不良反应发生率比利托君和硫酸镁小。此外，硝苯地平价格低廉，可口服给药，患者依从性好，值得临床推广使用。

子宫的收缩性是由细胞内游离的钙离子浓度决定，钙离子通道阻断剂选择性作用于L型电压依赖性钙通道，使子宫平滑肌松弛，起到抑制宫缩作用；还可使血管平滑肌松弛，动脉血管扩张，子宫胎盘血流量增加，增强新生儿存活能力，降低新生儿发病率[2]。自上世纪70年代后期，已有研究发现硝苯地平可松弛妊娠和非妊娠的子宫[14]，临床试验证明其可有效抑制子宫收缩并延迟分娩[15]。国内外临床试验关注于硝苯地平与临床常用宫缩抑制剂的疗效对比，以治疗开始后48 h/7 d内分娩率、34/37孕周前分娩率、延长妊娠的天数以及胎儿不良出生结局的发生率等为疗效考察指标，以新生儿窒息率、围生儿病死率以及母体不良反应发生率等为安全性评价指标，综合分析硝苯地平疗效和安全性的优劣，且部分临床试验进行母婴随访，评价婴儿智力发展、神经系统发育情况，如2周岁的智力状况等。

[1] Simmons LE,Rubens CE,Darmstadt GL,et al.Preventing preterm birth and neonatal mortality: exploring the epidemiology,causes,and interventions[J].Semin Perinatol,2010,3 4(6):408-415.

[2] Bina I,Parveen T,Khanom A,et al.The tocolytic role of nifedipine in preventing preterm labour pain[J].Mymensingh Med J,2012,21(1):139-144.

[3] 杨宝峰.药理学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2008.

[4] Conde-Agudelo A,Romero R,Kusanovic JP.Nifedipine in the management of preterm labor:a systematic review and metaanalysis[J].Am J Obstet Gynecol,2011,204(2):e131-120.

[5] Derbent A,Simavli S,Gumus,II,et al.Nifedipine for the treatment of preterm labor in twin and singleton pregnancies[J].Arch Gynecol Obstet,2011,284(4):821-826.

[6] Roos C,Spaanderman ME,Schuit E,et al.Effect of maintenance tocolysis with nifedipine in threatened preterm labor on perinatal outcomes:a randomized controlled trial[J]. JAMA,2013,309(1):41-47.

[7] Crowther CA,Hiller JE,Doyle LW.Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour[J]. Cochrane Database Syst Rev,2002,4:CD001060.

[8] Haas DM,Caldwell DM,Kirkpatrick P,et al.Tocolytic therapy for preterm delivery:systematic review and network metaanalysis[J].BMJ,2012,345:e6226.

[9] Anotayanonth S,Subhedar NV,Garner P,et al.Betamimetics for inhibiting preterm labour[J].Cochrane Database Syst Rev,2004,4: CD004352.

[10] Romero R,Sibai BM,Sanchez-Ramos L,et al.An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial with tocolytic rescue[J].Am J Obstet Gynecol,2000,182(5):1173-1183.

[11] Salim R,Garmi G,Nachum Z,et al.Nifedipine compared with atosiban for treating preterm labor:a randomized controlled trial[J].Obstet Gynecol,2012,120(6):1323-1331.

[12] Lyndrup J,Lamont RF.The choice of a tocolytic for the treatment of preterm labor:a critical evaluation of nifedipine versus atosiban[J].Expert Opin Investig Drugs,2007,16(6):843-853.

[13] 乐杰.妇产科学[J].7版.北京:人民卫生出版社,2010.

[14] Andersson KE,Ingemarsson I,Ulmsten U,et al.Inhibition of prostaglandin-induced uterine activity by nifedipine[J].Br J Obstet Gynaecol,1979,86(3):175-179.

[15] Ulmsten U,Andersson KE,Wingerup L.Treatment of premature labor with the calcium antagonist nifedipine[J].Arch Gynecol,1980,229(1):1-5.

Nifedipine for the Treatment of Preterm Labor

WU Zhuo-jian, TAN Wen-qiang, FENG Yue-hua
(Department of Pharmacy, Maternal and Child Health Hospital of Jiangmen, Jiangmen 529000, China)

Preterm birth is the leading cause of perinatal morbidity and mortality. Several tocolytic agents have been used for the inhibition of uterine contractility, but it remains unclear what the first-line tocolytic agent should be. Nifedipine, a calcium channel blocker, targets at uterine smooth muscle and inhibits calcium influx, so as to achieve inhibition of uterine contractions. It has been widely used abroad for the treatment of preterm labor, but it is a start in China. Clinical trials demonstrated that nifedipine is superior to β-adrenergic-receptor agonists and similar to magnesium sulfate in tocolytic efficacy, and is associated with significantly fewer maternal adverse events than β-adrenergic-receptor agonists and magnesium sulfate. Further, nifedipine is for oral administration and low cost. Thus, nifedipine have the potentiality of being the first-line tocolytic agent.

Preterm labor; Calcium channel blocker; Nifedipine; Ritodrine; Magnesium sulfate

R714.21

A

1671-8194（2014）22-0074-02