中药在肿瘤放射增敏中的研究进展

李国峰，白 勇，杜鹏强

(1.河南省人民医院药学部，河南郑州 450003;2.郑州市卫生学校药理学教研室，河南郑州 450005)

肿瘤放射治疗是一种主要利用各类放射线如放射性同位素产生的α、β、γ射线等治疗恶性肿瘤的新方法，是目前临床应用十分广泛且有效的肿瘤治疗手段之一［1］。由于不同肿瘤组织的特异性和差异性，肿瘤组织对不同射线的敏感性各不相同。肿瘤的放射敏感性与多种因素 (包括肿瘤细胞的增殖周期和病理分级)相关，如实体肿瘤中，放射治疗对富氧细胞疗效较好，乏氧细胞内含氧低，对放射治疗不敏感，最终成为复发和转移的根源［2］。

随着放射生物学、放射医学、肿瘤学等学科理论和技术的不断发展，为了能最大程度的保护正常组织，杀伤肿瘤组织，研究者们开始了对放射增敏剂的研究［3］。放射增敏剂 (radiosensitizer)是指一类能增强射线的杀伤作用的药物［4-5］。近些年来一些放射增敏化合物，如甘氨双唑钠，虽然具有较高的增敏性，但由于其对正常组织具有一定的毒性，从而一定程度上限制了其在临床上的运用，近来，研究者们发现一些中药同样具有较好的放射增敏效应，本文就近些年来中药作为肿瘤放射增敏剂的研究进展作一综述。

1 中药放射增敏剂的种类

根据影响放射增敏剂的主要因素，中药增敏剂可主要分为以下几类:

1.1 改善肿瘤微环境类 大量试验和临床文献都表明，活血化瘀类中药不仅具有效果好、毒性低等优势，而且可改善肿瘤微环境，调节恶性肿瘤细胞中含氧量，具有较好的放射增敏作用。例如，从姜黄中提取的酸性色素姜黄素联合放疗能明显增加放射线对鳞癌细胞，淋巴瘤细胞，骨肉瘤细胞的敏感性［6-8］。南蛇藤Celastrus orbiculatus属于卫矛科南蛇藤属植物，研究发现南蛇藤醇对人前列腺癌细胞具有明显的增敏作用。其放射增敏作用可能是通过增加血流量，改变血液黏度，提高肿瘤血供及肿瘤局部血氧水平，从而提高肿瘤的放射敏感性［9］。Rao等［10］也发现在宫颈癌放疗过程中服用当归芍药散能够有效改善肿瘤周围的微环境，改变血液流变学，抑制血小板聚集，增加放射敏感性。另一方面，研究者们也证实抑制血管生成能够改善肿瘤组织血管紊乱状况从而形成正常的微血管环境，在抗血管生成治疗过程中发挥重要的作用。例如，青蒿琥酯提取物青蒿酯，其在体外能明显抑制血管生成，且其抑制血管作用明显强于对细胞的细胞毒作用。除此之外，青蒿琥酯还具有抗疟疾、抗焦虫、抗血吸虫、抗肿瘤等药理活性，研究证实青蒿琥酯对卵巢癌HO-981细胞转移瘤的裸鼠也具有一定的放射增敏作用，对体外培养的人宫颈癌细胞系Siha，人非小细胞肺癌细胞A549同样具有一定的放射增敏作用［11-12］。

1.2 增强免疫功能类 此类中药可通过抑制癌细胞的DNA和RNA的合成，阻止细胞的分裂，抑制癌细胞生长，诱导癌细胞周期阻滞和凋亡，提高机体免疫水平，从而达到放射增敏、抗肿瘤作用。例如，华蟾素配合放射治疗对鼻咽癌具有较好的放射增敏作用［13-14］。贯叶连翘提取物联合紫外线能加强抑制人恶性黑色素瘤A375细胞的增殖，具有一定的放疗增敏作用［15］。

1.3 其他类

1.3.1 穿心莲内酯 是穿心莲的主要有效成分之一，二萜类内酯化合物，主要药理作用是祛热解毒，消炎止痛，抗菌，抗病毒。穿心莲内酯联合放射治疗Ras转化的肿瘤细胞，能明显提高其放射敏感性［16］。

1.3.2 三氧化二砷 中药砒霜的主要成分，低剂量的三氧化二砷 (0.5～5 μmol/L)对食管癌，宫颈癌，白血病HL60细胞和U937细胞，人纤维肉瘤等肿瘤的放射治疗都具有增敏效应［17-20］。

1.3.3 异苷草素 是一种天然存在的类黄酮，对人体无毒无害，具有抗炎，抗氧化，抗血小板聚集，扩张血管和雌激素作用。研究证实，异苷草素能明显增加人肝癌HepG2细胞的辐射敏感性［21］。

1.3.4 薏苡仁酯 是从薏苡仁中提取出来的有效成分，研究发现薏苡仁酯对晚期人鼻咽癌具有很好的放射增敏效应［22］。

2 中药放射增敏作用的相关机制

文献已经证实，影响肿瘤放射效应的因素有多种，比如肿瘤细胞含氧量;肿瘤细胞周期;谷胱甘肽 (GSH)水平;放射后细胞修复能力［23-25］等等，综合检索文献资料，中药放射增敏剂有多种作用机制。

2.1 诱导细胞凋亡 许多药物可通过诱导促凋亡基因如p53、Bax等的表达，抑制抗凋亡基因如Bcl-2等，从而诱导细胞凋亡，典型药物如紫杉醇［26-27］，研究者证实紫杉醇比5-氟尿嘧啶使人结肠癌细胞LoVo更具有辐射敏感性。苦楝叶提取物明显能增加放疗对人神经母细胞瘤异体移植瘤的敏感性［28-29］;Velho-Pereira等［30］发现百里香醌可通过促进人乳腺癌MCF-7和T47D细胞凋亡，从而增加辐射敏感性。

2.2 抑制细胞周期 研究证实，大多数中药是通过诱导细胞周期阻滞从而达到放射增敏的作用，如紫杉醇可使肺腺癌A973细胞的G2/M期产生阻滞从而发挥放射增敏作用;葫芦素B可以促进人乳腺癌G2/M期阻滞，从而增加乳腺癌细胞对放疗的敏感性［31］;葡萄籽原花青素能通过周期阻滞明显增强放疗对人宫颈癌HeLa和人白血病细胞K562的敏感性［32］。

2.3 抑制谷胱甘肽等巯基化合物生成 辐射作用可使细胞DNA产生靶分子自由基，在增敏剂作用下，相互之间结合，发生电子转移，使靶分子发生氧化作用，促使细胞发生潜在性的化学致死损伤作用;如果在还原剂如GSH存在下，则经氢原子转移而使损伤修复;一些亲电子增敏剂就是通过抑制细胞内GSH等巯基化合物的产生而达到放射增敏作用，如三氧化二砷，小白菊内酯，齐墩果酸等，分别可以选择性地激活纤维肉瘤，前列腺癌及人肺癌A549细胞中NADPH氧化酶介导的氧化应激，减少谷胱甘肽的生成，促进ROS生成和减少细胞抗氧化防御能力，发挥辐射增敏作用［33-35］。

2.4 增强射线引起的DNA损伤和抑制损伤修复 DNA是电离辐射的主要生物靶分子，电离辐射可引起DNA链断裂(如磷酸二酯键断裂)、碱基变化 (碱基环破坏或替代等)、DNA交联 (DNA-DNA交联或DNA-蛋白质交联)。放射增敏剂可利用其与细胞损伤修复同步进行的优势，通过抑制致死性损伤修复的方法进而增强致死性损伤［36-38］。例如，南蛇藤醇主要通过抑制放射引起的致死性损伤的修复而在前列腺癌细胞中发挥放射增敏作用。

2.5 通过自噬诱导途径 自噬，也称Ⅱ型程序性细胞死亡，是依赖溶酶体途径降解细胞内蛋白或细胞器成分的过程，是调节细胞的生长、发育和稳态环境的重要过程之一。例如药用蘑菇灵芝，是一种灵芝三萜提取物，可通过抑制p38 MAPK的磷酸化，诱导细胞自噬和Beclin-1在结肠癌细胞中的表达，从而增加肿瘤细胞的放射敏感性。具有类似作用的代表性中药及其单体还有很多，如半枝莲提取物，甘草［39-41］等。

3 小结与展望

放射增敏剂及其增敏机制的研究为提高肿瘤放疗效果、寻找低毒有效的新化合物方面提供了重要的理论和临床指导意义，许多药物可通过各种途径发挥放疗增敏作用，且具有疗效佳、毒性低、使用方便等优势，但也具有一定的缺陷。具体体现在如下方面:①中药具体的放射增敏机制还不清楚［42］;②中药成分复杂:这也是目前临床研究的中药最为复杂的问题，中草药复方制剂或中草药混合性提取物，其成分十分复杂［43］;③药物作用最佳时间不易确定;④肿瘤自身因素的影响:有些肿瘤中的生理因素，如肿瘤组织中血流、氧的运输及pH值等因素，能影响肿瘤对增敏剂的反应［44］。

大量临床研究证实，为尽量减少中药增敏剂的缺陷，可采用联合用药以达到扬长补短，从而达到在疗效上的互补，提高肿瘤的治疗效果，同时降低对正常组织毒副作用。中药放射增敏剂的研究，多年以来一直倍受国内外学者的关注。虽然目前研究已经取得了很大成果，但距理想放射增敏剂还有很大距离，取得国际公认的低毒有效的中药增敏剂仍需不断的探索。

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