伏立康唑治疗血液病合并侵袭性真菌感染42例

李明伟，余丽梅，张 维

（中国人民解放军第59中心医院，云南 开远 661600）

近年来，由于抗肿瘤治疗药物的高剂量联合应用，以及免疫抑制治疗的广泛应用，使得原本就存在免疫缺陷的血液病合并侵袭性真菌感染（IFI）罹患率逐渐增高。据报道，急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤患者IFI发生率分别为 35．4% ，43．6% ，22．2% 和 10．5%[1]。该病诊断手段匮乏，病情进展迅速，病死率高，传统抗真菌药品不良反应较大，已成为影响恶性血液病患者长期生存的主要因素之一。我院心血管中心2010年1月至2012年8月应用伏立康唑治疗血液病侵袭性真菌感染患者42例，疗效和安全性均较好，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选择2010年1月至2012年8月我院收治的血液病侵袭性真菌感染患者42例，其中男32例，年龄 42～65岁，女12例，年龄36～62岁。均符合中华内科杂志编辑委员会制订的《血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》[2]。42例中，IFI确诊 2例，IFI临床诊断 16例，IFI拟诊24例。42例中急性髓系白血病21例，恶性淋巴瘤4例，急性淋巴细胞白血病5例，骨髓增生异常综合征转化白血病2例，慢性髓系白血病急变2例，多发性骨髓瘤2例，骨髓增生异常综合征2例，阵发性血红蛋白尿2例，非恶性血液病2例。42例血液病患者中，急性白血病伴 IFI占 71．42%(30／42)；曾使用广谱抗生素36例次，粒细胞减少20例次。侵袭性操作(如静脉插管)22例次，糖皮质激素的应用10例次；长期免疫抑制剂的应用3例次，原有真菌病史1例次。临床表现：发热32例次，咳嗽咳痰21例次，呼吸费力8例次，胸闷12例次，咯血3例次，胸痛4例次。肺部CT表现：斑点、斑片状高密度影33例次；多发结节影8例次，实变征象5例次，支气管征象5例次，空洞样改变5例次，磨玻璃样影6例次，叶间积液、肺底积液2例次，胸膜增厚3例次。病原菌分布：42例共检出真菌14株，其中来自痰培养9株，粪培养5株，纤支镜见霉菌1例，纤支镜刷片见菌丝1例；其中白色念珠菌8株(57.14%)，热带念珠菌1株(7.14%)，光滑念珠菌1株(7.14%)，曲霉菌4株(28.57%)。

1．2 治疗方法

所有患者均静脉滴注伏立康唑（汇德力康公司，批号分别为09101204，10032503，10120405，11110201，12030801，12042804；伏立康唑片批号分别为 09061503，10032701，11051702）每次0．2 g，每日 2 次（首次加倍，每日 0．8 g）；口服伏立康唑片剂，每次 0．2～0．4 g，每日 2 次，疗程 1～32 d。平均(13．82±11．12)d。42例患者中伏立康唑作为首选治疗(即一线治疗)28例，因其他抗真菌药无效或不良反应无法耐受而替换为伏立康唑作为二线治疗者14例；另单用伏立康唑抗真菌治疗的28例，联合其他抗真菌药物治疗的11例。

1．3 疗效判定标准

依照中华内科杂志编辑委员会制订的血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准和治疗原则，临床疗效判定分为4级：痊愈、显效、进步和无效[3]，前2级合计为有效并计算有效率。痊愈：治疗后症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常；显效：治疗后病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常(细菌学检查必须转阴)；进步：用药后病情有所好转，但不够明显；无效：用药72 h后病情无明显进步或加重。

1．4 统计学处理

采用 SPSS 13．0统计软件，单变量疗效比较采用 χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 疗效观察

42例使用伏立康唑治疗患者中，2例疗程小于3 d(1例为临床诊断，1例为拟诊)，由于病情加重死亡，不能评价，其余40例可评价。10例治愈，18例显效，9例进步，3例无效，总有效率为70．00%(28 ／40)，其中痊愈占 25．00%(10 ／40)，显效占 45．00%(18／40)；有效患者CT检查均明显好转，甚至转阴。9例患者用药后病情得到好转，但不够明显，3例无效，改用其他治疗。

2．2 单因素分析

诊断IFI：确诊病例1例治疗和拟诊病例1例无效。临床诊断IFI患者治疗有效率为70．00%(28／40)，拟诊 IFI患者治疗有效率为60．87%(14／23)。临床诊断病例与拟诊病例有效率相比，差异无统计学意义(P＞0．05)。

治疗时机：42例使用伏立康唑患者中，28例患者给予伏立康唑的一线治疗，有效率为57．14%(16／28)；10例患者经其他广谱抗真菌药物(如两性霉素B、伊曲康唑、卡泊芬净等)治疗，因药品不良反应不能耐受、治疗无效而给予含伏立康唑的二线治疗，有效率为 58．33%（7／12）。有效率相比，差异无统计学意义(P ＞ 0．05)。

单用或联用：42例使用伏立康唑患者中，单独使用伏立康唑28例，有效率为67．86%(19／28)，其他给予伏立康唑与其他抗真菌药(如卡泊芬净、伊曲康唑等)联合治疗，有效率为66．67%(6／9)，单用与联合治疗有效率相比，差异无统计学意义(P＞0．05)。

不良事件（AE）：40例可评价病例中，发生伏立康唑相关 AE 12例，发生率为30．00%，其中发生低钾3例次，肝功能损害5例次(胆红素升高4例次，1例次转氨酶升高)，发生视物模糊2例次，皮炎2例。采取对症治疗或停药后，症状减退或消失。

3 讨论

IFI发病率居感染性疾病第4位，病死率通常为20% ～30%，2005年有报道高达44%[4]。由于起病比较隐蔽，症状不典型，培养阳性率低且易产生假阳性，早期诊断比较困难，加上缺乏高效低毒的抗真菌药物，使患者常常不能得到有效治疗。所以国内主张早期用药，伏立康唑毒性小，安全性好，性价比高，是预防治疗阶段的首选药物。

伏立康唑是新型三唑类抗真菌药物，通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14a－甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，发挥抗真菌活性。抗菌谱包括念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)、新生隐球菌、曲霉属、镰刀菌属和荚膜组织胞浆菌等病原真菌[4]。

伏立康唑作为一种新型抗真菌药物，其高效、安全，有望成为治疗血液病患者合并IFI的一线药物。据报道，该药有一定的不良反应[5]。故除了在临床上积极寻求治疗方案，联合其他抗真菌药物治疗外，还需要进一步探索。

参考文献：

[1]沈 莉，陈芳源，肖 菲，等.伏立康唑治疗血液病合并侵袭性真菌感染 23 例[J]．中国感染与化疗杂志，2010，10（3）：216 －219.

[2]De Pauw B，Walsh TJ，Donnelly JP，et al．Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer／Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute ofAllergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group(EORTC ／MSG)Consensus Group[J]．Clin Infect Dis，2008，46(12)：1 813－1 821．

[3]黄 虑，张永信，朱 敏，等．华山医院深部真菌感染临床调查[J].上海医药，2002，23(15)：320 －324.

[4]Greer ND.Voriconazole：the newest triazole antifungal agent[J]．Proc(Bayl Univ Med Cent)，2003，16(2)：241 － 248．

[5]朱 萍，蒋正立.伏立康唑的不良反应综述[J].中国药业，2011，20（23）：95 － 96.