“血瘀证”临床辨证新体会*

2014-01-25薛松妍任秦有杜永平张晓菊董晓静王宏斌

中国中医急症 2014年9期

薛松妍任秦有杜永平张晓菊董晓静姚锐姜铭薛强王宏斌李锋△

（1.第四军医大学西京医院，陕西西安 710032；2.第四军医大学唐都医院，陕西西安 710032）

本虚标实是糖尿病肾病（DN）的基本病机之一，其“虚”以阴虚为常，“实”以血瘀多见，其病机的形成主要包括下列因素：（1）阴虚津血不足，脉道不濡，可致血行涩滞而生瘀；（2）燥热入血，煎熬阴液，血液黏滞，血脉瘀涩而成瘀；（3）气虚运血无力，血行迟滞，可以留瘀；（4）阳虚致肌肤腠理脉道脏腑失煦，亦可成瘀；（5）痰湿多饮多食，加之本为气虚失运，水津聚成痰湿，停留为积滞阻碍气血，可以生瘀；（6）久病入络，络脉不通而成瘀；（7）西药药毒入络，雍滞不通而成瘀。资料显示：83.3%DN患者可出现舌下静脉瘀紫，全血黏度、红细胞聚集指数、血浆纤维蛋白增高，有明显的血液高凝倾向，即DN存在“血瘀证”。DN肾组织可出现如下改变：（1）早期高滤过所致的肾小球肥大；（2）肾小球基底膜发生糖基化反应而增厚且系膜基质增多、出现结节型与弥漫型肾小球硬化；（3）肾小球出、入球动脉和其他肾血管的玻璃样变，血流动力学的变化；（4）肾微循环异常，局部组织缺血、缺氧。这些变化使肾组织局部（肾小球毛细血管丛、肾间质微循环）血运发生障碍，从而出现肾组织局部血瘀证。此外，DN患者血液流变性明显异常（血浆黏度和纤维蛋白原增高），脂质代谢紊乱、自由基损伤，细胞因子平衡失调及由此引发炎症反应，这些也可加重“血瘀证”病理改变，因此“血瘀”贯穿DN全程。

1 血瘀证早期病理变化与微炎症状态相对应

所谓微炎症状态［1］，是指一种非微生物感染引起，表现为全身循环中炎症标志蛋白及炎性细胞因子轻度持续增高，导致患者各种并发症的低强度、慢性进展的非显性炎症状态。大量的临床实践发现DN、动脉粥样硬化（AS）、代谢综合征、慢性肾衰竭（CRF）等疾病均可引起体内炎症标志蛋白（超敏C反应蛋白）、炎性细胞因子等轻度增高，从而为“微炎症状态”的提出奠定了循证医学基础。越来越多的研究表明微炎症因子参与DN的发生发展过程，改善患者的微炎症状态可以延缓DN的进展。

DN［2］是糖尿病的常见并发症，正在成为终末肾病的主要原因，其发病机理是在遗传及环境因素下，由持续高血糖所诱发的免疫、细胞因子、生长因子、激素等代谢分泌失调而引起的肾脏血液动力异常以及激活多元醇旁路通道增加和非酶糖基化形成的组织学等的改变，其对肾小球毛细血管基底膜多因素损害的结果。早期表现为尿中排出微量白蛋白，继之出现临床蛋白尿，最后进展为慢性肾功能不全。近年来，国内外学者对DN进行了广泛而深入的研究，从不同水平阐述了DN的发病机制，目前认为本病是多种炎症［3］因素共同作用的结果。

血瘀证［4］根据微观辨证可分为“热瘀”、“虚瘀”、“凉瘀”。血瘀证［5］初起，以各种炎症因子和细胞因子聚集，局部表现为兼“热”象，血瘀证中期显示病变局部血瘀［6］兼“虚”象，血瘀证晚期显示病变局部血瘀兼“水积”象。观察显示，糖尿病［7］存在以单核巨噬细胞系统激活的慢性微炎症状态，由此引发微血管病变、导致糖尿病肾病［8］，而DN则存在不同程度微血管病变，且随病情进展而加重。高糖刺激肾小球系膜细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），使循环中单核-巨噬细胞于肾组织聚集并活化，释放炎性介质与细胞因子，导致微炎症状态；加之糖基化终末产物（AGEs）增加，与肾小球内皮细胞、系膜细胞、单核-巨噬细胞膜AGEs受体结合，不断诱导MCP-1、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，通过与脂蛋白结合，激活补体，参与血栓形成导致微循环障碍。研究显示，制备2型糖尿病大鼠模型且具有典型DN病变特点；呈现“微炎症状态”特征。微炎症［9］如实反映血瘀证临床早期的病理状态。

2 凉血活血法因“热瘀”辨治

依据“血瘀证”建立的“活血化瘀”法临床应用广泛。结合临床实际，笔者认为“微炎症状态［10］（热瘀）、微血管病变（气瘀）、微循环障碍（凉瘀）”属血瘀证早期的病理变化基础，提出“凉血活血、益气活血、活血利水”的分阶段治疗法则，临床取得了很好的疗效。热瘀证病变局部血瘀兼“热”象，基于“微炎症”与“血瘀证”病理演变和临床微观辨证的关系思考，提出以凉血活血法［11］效应微炎症，此法可单独使用，更多是复合使用，这可能是中医临床活血中药采用复方形式的缘由。基于此，尝试全新揭示“血瘀证”现代医学病理演变暨“血瘀证”微观辨证与“凉血活血”亚法的关系。

依据《内经》所说“热者寒之”。热病者，当用辛凉之剂。根据上述理论提出凉血活血法［12］指导“微炎症”辨治。临床治疗中以凉血活血中药（生地黄、牡丹皮）［13］治疗此种微炎症状态取得了较好效果，不仅缓解了临床症状，也有效改变了实验室指标。生地黄是玄参科植物的块根，性味甘、苦、寒，归心、肝、肾经，具有滋阴凉血［14］、补血活血、养阴生津功效。现代药理证实生地黄有增强免疫、降血糖、降压、抗炎、镇静等作用，临床研究表明其有明确的降糖及降尿蛋白的作用。牡丹皮为毛茛科植物牡丹的干燥根皮，味苦、辛，性微寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血［15］、活血散瘀功效。现代研究表明，牡丹皮所含牡丹酚及其他糖苷类成分均有抗炎作用，牡丹酚还具有镇静、降温、解热、镇痛、解痉等中枢抑制作用及抗动脉粥样硬化、利尿、抗溃疡等作用，牡丹皮甲醇提取物有抑制血小板作用。此两味药临床上治疗DN均有较好疗效，但具体机制还不明确。

3 核因子-κB（NF-κB）通路是调控的关键通路之一

研究表明，NF-κB［16］通路是多种炎症因子调控转录的中心环节和共同通路，其介导的炎症反应在DN的病理发展过程中起十分重要的作用。血瘀证早期的微炎症状态通过激活NF-κB通路发挥级联效应。NF-κB的激活将导致炎症相关因子的过度表达，引起明显的炎症反应。NF-κB转录调节位点位于许多促炎因子与免疫调节因子的启动区，TNF-α、白介素（IL）-8、IL-6、MCP-1、CRP 等均有 κB 结合位点并受 NF-κB 调控。NF-κB的作用特点是它可以被炎性细胞因子激活，而后又诱导炎性细胞因子的表达。通过调控NF-κB调控通路［17］从而调节相关炎性细胞因子的表达，是否可揭示凉血活血法治疗血瘀证微炎症的机制，这些问题需进一步的基础研究。

DN［18］是糖尿病最严重的并发症之一，是糖尿病致残、致死的重要原因。DN不但存在肾小球的异常而且也存在着肾小管的损伤，其发生机制是以高血糖为启动因素所诱导的各种血管活性物质、生长因子、化学趋化因子及细胞介质等综合作用导致细胞外基质（ECM）在肾小球、肾小管间质聚集，而引起以肾小球硬化及肾间质的纤维化的病理变化。能够较好的反映此病理过程的指标有 24 h 尿蛋白定量、hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β1、肾脏转录活化蛋白-1（AP-1）水平等。

近年来，中医药防治DN［19］的研究取得一定进展。不少学者在探索糖尿病、DN的病因时，提出了“炎症发病学说”，大量研究表明，炎症因子对于本病的发生发展起重要作用。DN［20］患者具有的虚、瘀、痰、毒的病理特点，与DN“炎症发病学说”之间有相当的一致性。虚是DN虚、瘀、痰、毒四大病机之首，对于DN的发生发展起着非常重要的作用；痰瘀实质上是指肾之脉络瘀阻，是DN发病的主要病理基础，以肾脏的血流动力学改变为基本表现，引起系膜细胞增殖，最终出现ECM积聚，而致肾小球硬化；毒的范围可以包括瘀、痰、湿、浊，DN出现的各种代谢紊乱、ECM积聚及肾组织内高表达的MCP-1、NF-кB等细胞因子均与毒有关，毒损肾络是DN病理机制的高度概括。

综上所述，结合现代医学，对临床上血瘀证进行分层次、分阶段的辨证施治，可为临床治疗各种慢性疾病提供新的思路和方法。

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