非选择性β 受体阻断剂的临床应用

罗一冲 ，普燕芳(1．云南省弥勒县人民医院，云南 弥勒 652300;2．云南省第一人民医院，昆明 650032)

门静脉高压的基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加，门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成，各种原因所致的肝硬化是导致门静脉高压的最常见病因。门静脉高压临床主要表现为腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices，GOV)出血等，其中GOV出血病死率最高，是最常见的消化系统急症之一［1］。非选择性β 受体阻断剂(nonselective beta-blocker，NSBB)在国内外多个指南或共识中推荐用于肝硬化GOV 出血的一级预防和二级预防［1-3］，本文浅谈其使用，旨在为临床提供有用参考。

1 NSBB 相关研究

1.1 作用机制

NSBB 可同时阻滞β1和β2肾上腺素受体，其作用机制包括2 个方面［4］:一是阻断心脏β1受体从而减少心输出量，致使内脏循环血容量相对减少，进而降低门静脉压;二是阻断内脏血管β2受体，反射性使内脏血管α 受体活性增加，内脏动脉收缩，门静脉和肝动脉血流量减少，肝窦内压降低，导致门静脉压下降，选择性减少奇静脉血流，而预防曲张静脉出血。

1.2 一级预防作用

我国的相关共识［1］中不推荐肝硬化无静脉曲张者使用NSBB 预防出血，而对于轻度静脉曲张(出血风险不大，如Child-Pugh A 或红色征阴性)也未推荐;对于轻度静脉曲张(出血风险较大，如Child-Pugh B、C 或红色征阳性)及中、重度静脉曲张(出血风险不大)都推荐NSBB 用于一级预防(预防首次出血);中、重度静脉曲张(出血风险较大)推荐NSBB 或内镜下曲张静脉套扎术(EVL)，特别是存在NSBB 禁忌证或不耐受时考虑EVL 治疗，当然高危出血风险者也可行内镜下硬化剂注射治疗(EIS)。程金伟等［5］对纳入的9 个随机对照试验研究认为，普萘洛尔预防肝硬化初次上消化道出血的作用显著，并可降低总死亡率以及出血所致的死亡率;肝功能的状况和腹水的有无是影响普萘洛尔的预防效果的重要因素，肝功能越差，预防效果越差;腹水患者预防效果亦较差。张海月等［6］通过6 个随机对照试验系统评价EVL 和普萘洛尔预防肝硬化食管静脉曲张首次出血的疗效和安全性，认为二者对于初次出血率、出血病死率、总体病死率及不良反应发生率的效果无显著性差异。李兰等［7］通过对纳入的12 个临床试验研究认为，NSBB 与EVL 都可作为一级预防的首选治疗方案，二者治疗在上消化道出血、出血相关的死亡率及总死亡率没有明显差别。

我们认为，肝硬化GOV 出血的一级预防应根据患者的具体情况选择NSBB 或EVL，而有使用NSBB 的禁忌证或不耐受时考虑EVL 的选用，当然应告知患者2 种方案的利弊，考虑患者的意愿而决定方案。

1.3 二级预防作用

肝硬化GOV 出血的二级预防(预防再次出血)在首次静脉曲张出血l 周后开始进行［1］，二级预防分2 种情况，一种是未接受一级预防者，建议使用NSBB、EVL、EIS 或药物与内镜下联合治疗;另一种是已接受NSBB 进行一级预防者，建议加用EVL 或EIS 治疗。程金伟等［8］对普萘洛尔预防肝硬化并发上消化道出血进行的系统评价表明，普萘洛尔预防肝硬化上消化道再出血的作用显著，并可降低再出血所致的死亡率;肝功能状况是影响普萘洛尔预防效果的重要因素，肝功能越差，预防效果越好。柴新等［9］系统评价了普萘洛尔和经内镜硬化疗法预防肝硬化静脉曲张再出血的有效性和安全性，结果表明二者的治疗对于生存率、病死率方面无差异，普萘洛尔再出血发生率高，但不良反应发生率低，提示了普萘洛尔是预防肝硬化静脉曲张继发出血的较好选择。郑双英等［10］通过文献检索分析比较EVL 与EVL 联合NSBB 在食管静脉曲张破裂出血二级预防中的疗效，虽然二者总病死率无明显差异，但联合组的死亡率要低，而且联合组与EVL 组对比再出血风险降低方面的差异具有统计学意义，认为EVL 联合药物可作为预防食管静脉曲张破裂再出血的首选治疗方案。有研究结果报道［11］，内镜下曲张静脉内注射组织黏合剂联合普萘洛尔口服对预防肝硬化门脉高压导致的GOV 出血作用显著，由于持续地降低门静脉的压力，使对闭塞的曲张静脉的疗效得以巩固，还能预防其他曲张静脉的出血，从而能降低再出血率和病死率。

我们认为，肝硬化GOV 出血的二级预防应以NSBB 为基础，根据患者的意愿、医院自身内镜下治疗的开展情况等具体情况进行选择。

2 NSBB 的合理应用

2.1 禁忌证

在使用NSBB 前应考虑其禁忌证［1］:窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心功能衰竭、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、肝功能Child-Pugh C 级、急性出血期;但应注意其中的相对禁忌［3］，如哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变等。国外有对比研究报道，顽固性腹水的肝硬化患者使用NSBB 有较低的生存率，建议NSBB 禁用于此类患者［12］;相关指南指出［13］，有顽固性腹水的患者，应密切监测血压和肾功能;必须对每例患者仔细权衡NSBB 使用的风险与获益;针对那些顽固性腹水患者或出现严重低血压以及氮质血症加重的患者，应考虑停用NSBB 或初始不应用。

2.2 用法与用量

临床使用研究最多的NSBB 为普萘洛尔和纳多洛尔，以及正积极研究的兼有α1受体阻断作用的卡维地洛，其α1受体阻断作用能扩张血管，降低外周血管阻力，可能比传统NSBB 更有优势，但需要更多的临床证据。国外已经有随机研究报道［14］，卡维地洛长期治疗在降低肝静脉压力梯度(HVPG)方面至少和普萘洛尔同样有效。普萘洛尔的初始剂量为10 mg、1 日2 次，渐增至最大耐受剂量;纳多洛尔的初始剂量为20 mg、1 日1 次，渐增至最大耐受剂量;卡维地洛的初始剂量为6．25 mg，1 日1 次，渐增至最大耐受剂量。临床应充分理解个体化用药的重要性，大多数β 受体阻断剂都是通过肝酶CYP 中的CYP2D6 代谢，CYP2D6 基因多态性对β 受体阻断剂代谢影响较大，携带超快代谢型(UM)和慢代谢型(PM)的患者对药物的反应差异可高达5～15 倍［15］。

2.3 用药依从性

患者用药依从性直接影响药物临床治疗效果和预后，平春霞等［16］对门静脉高压出血患者服用普萘洛尔依从性调查显示，患者的依从性受年龄、社会经济状况、文化程度、用药次数、用药量、用药时间、求医条件和家庭环境的影响;坚持服药者再发生出血的间隔时间延长，再发生率低;随着普萘洛尔治疗时间的延长，治疗的依从性越差，提示个体化改善患者服药依从性的问题亟待提出和落实。林奕芬等［17］报道，普萘洛尔常规治疗3 个月后监测目标的应答率仅约1/3，采用社会支持评定量表并结合自拟的社会背景调查表研究发现，家属对疾病及用药的知识掌握程度及社会支持度是影响应答率的主要因素。

当然，一些不良反应影响了患者使用NSBB 的依从性，肝硬化患者中最常见的不良反应为乏力、头晕、气促、性功能障碍，虽然因这些不良反应会随着疗程延长和剂量减少而消失，但仍有15%的患者终止治疗［3］。一项针对影响NSBB 应答率的多因素深入研究发现［18］，与有应答者比较，无应答者遵医嘱率更低(未遵医嘱测量心率、调整剂量及骤然停药)，多因素回归分析表明影响应答率的独立因素为患者的自护责任感、有无遵医嘱复诊及有无擅自停药，研究认为目标护理模式是提高应答率的有效手段，提出了监护重点为“做好用药目标、骤停用药危害性及遵医嘱复诊重要性的宣教”。长期服用盐酸普萘洛尔的患者若突然中断治疗，可能会出现“β 受体阻断剂撤除综合征”而发生因门静脉压力剧增所致的GOV 出血或致命性心律失常，故撤除药物时必须缓慢进行，一般应每间隔4～7 d逐步递减药量。故对患者及家属进行充分的用药和病情宣教、提高患者依从性是保证药物有效性和安全性的基础。

2.4 监测目标

肝脏功能储备和HVPG 是决定GOV 出血的重要因素，而HVPG 是评价肝硬化门静脉高压患者降低门静脉压药物有效性的可靠指标，HVPG 的监测也能预测相关并发症［19］。HVPG正常值为3～5 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)，门静脉高压是指HVPG ＞5 mmHg;由于形成静脉曲张对应的HVPG 阈值为10～12 mmHg，故临床意义的门静脉高压是值HVPG≥10 mmHg，而理想的降门静脉压目标是使HVPG≤12 mmHg 或使HVPG 从基线水平至少下降20%。HVPG 的测定属于侵入性操作，需配备特殊的器械和具有熟练的技术，因为需重复检查、安全性、费用问题等不易被患者接受，同时也限制了HVPG 测量的广泛开展。临床容易操作的监测目标为:使静息心率达55～60 次/min 或静息心率比基础心率下降25%以上，但即使达此监测目标也有一部分患者对HVPG 下降目标无应答。有研究分析提出，应进行大量临床研究以指导无应答者的药物治疗，而且需要与HVPG 相关性较好的无创性诊断肝硬化门静脉高压的方法［20］。不过有研究认为［21-24］，NSBB 即使没有达到理想降低门脉压的目标，也有潜在的重要作用，如降低腹水、自发性腹膜炎等并发症的发生。

综上所述，对大量研究的分析肯定了NSBB 在肝硬化GOV的一级预防和二级预防［25］;而且国外指南［2-3］对于出血风险不大的轻度静脉曲张患者也认为可以使用NSBB(长期益处尚未证实)。但有研究报道［26］，NSBB 对肝硬化合并轻度静脉曲张患者，即使在HVPG 监测的指导下用药，亦不能预防静脉曲张的发展、出血和死亡。临床在使用NSBB 前应考虑禁忌证及充分评估患者的获益与风险，根据患者的病情制定个体化治疗方案，让患者及家属充分了解病情并给予用药指导，在使用NSBB 的过程中注意监测不良反应的发生及耐受情况，从而提高患者用药的依从性，保证患者得到有效的治疗。

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