PET/CT正电子心肌灌注显像剂的研究进展

汪 娇 李剑明

PET/CT正电子心肌灌注显像剂的研究进展

汪 娇 李剑明

正电子发射型计算机体层摄影术/计算机辅助断层（positron emission computed tomography/computed tomography, PET/CT）作为一种代谢/解剖于一身的高级显像手段，可以从分子水平无创地定量显示人体内的生理、生化过程。核心脏病学已成为放射性核素显像中一门独立的医学分支学科。早在20世纪70年代，PET显像已先后用于心肌血流灌注、心肌葡萄糖代谢、脂肪酸代谢及心脏受体功能等研究[1]。在国外，核素心肌显像，包括PET或PET/CT显像，被广泛应用于心血管疾病的诊断、疗效评价及预后判断等[2]。82Rb、13N-NH3、15O-H2O等传统PET心肌灌注显像剂由于半衰期较短等因素，临床应用受到一定的限制，而18F由于物理半衰期适中，可以采用配送的方式送达使用科室，所以18F标记的新型正电子心肌灌注显像剂成为目前国内外研究的热点。

1 传统的PET/CT心肌灌注显像剂

1.182Rb82Rb是82Sr的一个放射性子体，以发射正电子（Emax～3.35 MeV）而衰变，半衰期为76 s。82Rb为单价阳离子K的类似物，通过Na+-K+-ATP酶被心肌细胞以主动转运的方式摄取。国外多篇报道显示82Rb PET定量分析可准确反映心肌血流灌注量及冠状动脉狭窄程度，并且对预测心脏不良事件有重要价值[3-5]。82Rb生产简单，不需要安装回旋加速器，但由于半衰期短、成像计数低、分辨率低、价格昂贵等问题限制了其在PET/CT心肌灌注显像中的普遍应用。

1.213N-NH313N-NH3半衰期为9.96 min，心肌摄取率为80%。相比而言，13N-NH3是应用最广泛的PET/CT心肌灌注显像剂[6]。最近国内有研究表明13N-NH3PET腺苷负荷-静息心肌血流灌注显像与冠状动脉CT血管造影的功能-解剖图像融合可以做到优势互补，避免单纯PET或CT血管造影造成的假阳性和假阴性，能明显提高冠心病的诊断准确性[7]。单光子发射型计算机体层摄影（single photon emission computed tomography, SPECT）心肌灌注显像因相对心肌血流量受三支均衡性病变、血压等变化因素的影响，有时会低估冠状动脉疾病的严重程度。相比之下，绝对心肌血流量和心肌血流储备显示了冠状动脉疾病的真实程度，即使在亚临床早期阶段的冠状动脉粥样硬化即可有阳性发现[8-10]。Fiechter等[11]研究表明，定量的13N-NH3PET/CT心肌灌注显像在诊断冠状动脉疾病中有重要的补充价值，尤其是心肌灌注显像正常的患者，定量的心肌血流储备有助于冠心病的早期诊断。

由于代谢性滞留机制，13N-NH3心肌灌注在一定程度上受心肌细胞代谢及其代谢产物的影响，有时可低估实际心肌灌注量[12]。13N-NH3半衰期很短，需要医用回旋加速器生产使用，因此限制了该显像剂的广泛应用。

1.315O-H2O15O-H2O半衰期为2.1 min。与82Rb和13N-NH3相比，15O-H2O具有自由扩散和新陈代谢缓慢的特点，由于心肌示踪活动仅依赖于心肌血流量，而不受射血分数和/或代谢的相互影响，15O-H2O可以作为一种理想的量化心肌血流量的示踪剂[13]。Hendrik等[14]研究证实使用15O-H2O显像剂的PET/CT扫描心肌血流量参数图像质量高，使用自动定义血池方法可获得心肌血流量参数图像，应用于临床研究。

由于15O-H2O经自由扩散进入心肌细胞，但同时存在反向扩散，导致心血池内放射性计数高，并且显像剂随血液循环扩散进入其他组织导致心脏靶向性降低，影响图像质量。15O-H2O半衰期非常短、且需要加速器生产，国内15O-H2O心肌灌注显像研究和相关报道较少。

1.468Ga68Ga半衰期为67.6 min，可由68Ge/68Ga发生器生产，具有母体半衰期长，便于长期使用的优点，每天可洗脱2～3次[15]。Yang等[16]使用68Ga-BAPEN进行小鼠PET/CT心肌灌注显像，结果显示68Ge/68Ga发生器放射性标记率超过95%，68Ga-BAPEN在人血清中可以稳定存在至少1 h，体内放射性分布显示较高心脏吸收（10.8% ID/g，1 h），并通过肝脏迅速排泄。Luca等[17]使用68Ga-NOTA-RGD进行小鼠PET/CT心肌灌注显像，由于局部心肌缺血诱导血管形成，αvβ3整合素表达增加，68Ga-NOTA-RGD与αvβ3整合素结合，能够准确评价缺血心肌血管再生的范围，成像结果与新生血管分布和周围梗死心肌组织学检查结果一致。由于价格昂贵，目前国内应用较少。

1.511C11C半衰期20 min，11C-乙酸盐最初用于评价心肌的氧化代谢，11C-乙酸盐的摄取及清除均下降，提示心肌的氧耗下降。最近，它也被用于心肌灌注显像以及肿瘤显像[18]。11C正电子能量（0.97 MeV）高于18F（0.64 MeV），与18F相比，11C在组织中的射线射程长，图像空间分辨率低。Ilovich等[19]以11C-DMDPA作为显像剂对心肌梗死猪模型进行PET心肌灌注显像，对11C-DMDPA的结构活性进行临床前评价，该研究表明亲脂性和电荷分布两种主要因素影响其性能。由于11C需要加速器进行生产，且图像分辨率较18F差，限制了其在临床广泛应用。

2 新型18F标记的心肌灌注显像剂

PET/CT心肌灌注显像诊断冠状动脉疾病准确性高，其临床应用越来越广泛[20]。与SPECT相比，PET/CT具有高灵敏度、较高时间和空间分辨率及衰减校正功能[21]。18F-氟脱氧葡萄糖（18F-fuorodeoxyglucose,18F-FDG）是PET/CT应用最多的放射性显像剂，其半衰期为108 min，在合成后有充分的时间被分送到不具备加速器的地点进行PET显像。与82Rb、13N及15O相比，18F正电子射程短，所获图像空间分辨率高。鉴于18F适当的物理半衰期、良好的生物相容性、合适的原子半径和较高的分辨率[22]，一些18F标记的亲脂性阳离子，例如18F-TPP[23]、18F-FBnTP、18F-FERhB[24]和线粒体复合物-I（MC-I）阻滞剂类似物，如18F-FDHR[25]、18FRP1003/04/05[26]、18F-BMS747158-02[27]，已经成为理想的心肌灌注显像剂。下面介绍几种18F标记的新型心肌灌注显像剂。

2.118F标记的亲脂性阳离子类似物

2.1.118F-FBnTP FBnTP是一类正电子亲脂性阳离子磷的类似物，最近被用作PET心肌灌注显像。其靶点为线粒体膜电位，Higuchi等[28]用急性心肌梗死大鼠模型来研究18F-FBnTP心肌灌注缺损面积大小随时间变化以及再分布情况。放射自显影法示该显像剂心肌摄取快，放射性洗脱慢，缺血区域灌注缺损稳定，注射后第1个2 h内无相关洗脱或再分布。18F-FBnTP全身分布具有高度器官特异性，肾脏为主要靶器官，其次是心脏和肝脏。在急性心肌梗死模型中，18F-FBnTP显示稳定灌注缺损区与组织学缺血区域相匹配。这种无明显再分布的特点为将来临床实现显像剂远距离配送、注射提供了足够的时间[29]。在此之前，另一项研究已经报道18F-FBnTP在健康犬心脏中分布稳定、均匀，代谢后体内残余剂量很少[30]。18F-FBnTP动力学反应快速，心肌分布均匀，是一种很有前景的新型PET心肌显像剂。

2.1.218F-TPP18F-TPP是正电子阳离子磷的类似物，TPP可用于体外测定线粒体膜电位。体内测量线粒体膜电位在评估心力衰竭病理生理学、治疗及评估心肌活性等方面有潜在临床应用价值。Gagandeep等[31]研究证实18F-TPP PET显像可有效测量线粒体膜电位，同时也评估其测量心肌血流量效能。18F-TPP测量的心肌正常区域线粒体膜电位与TPP测量的大鼠心脏灌注模型数据相一致。另外，体内研究显示用一个已知参数干扰膜电位，例如缺血或缺氧，以进一步评估18F-TPP PET测量膜电位的有效性是非常必要的[32,33]。

2.218F标记的MC-I阻滞剂衍生物 线粒体占心肌细胞体积的20%～30%。18F标记的MC-I阻滞剂以线粒体为靶点，多数通过与线粒体内膜的特异性或非特异性结合而实现心肌细胞滞留显像。已报道的几类MC-I阻滞剂，如喹螨醚、色酮、吡螨胺和哒螨灵，与鱼藤酮一样具有相同的MC-I酶结合位点[34]。

2.2.118F-FP18F-FP为18F标记的哒螨灵类似物，18F-FP2OP是一种具有应用前景的心肌灌注剂[35]，它具有高心肌摄取率和良好的靶与非靶比率，但18F-FP2OP在水中稳定性差，限制了其应用。为提高其稳定性并同时保留原有特性，相关机构研发了两种新的药物，即放射性标记不同长度的侧链：18F-FP1OP和18F-FP3OP。放射性标记短链的18F-FP1OP亲脂性更高，结果与高效液相色谱分析一致。18F-FP1OP和18F-FP3OP已被成功制备，具有高放化产量（50%）和高放化纯度（98%），具有高心肌摄取率和良好的靶与非靶比率。18F-FP1OP具有更好的稳定性和更快的心肌清除率，特异性摄取高，注射安全。健康小型猪注射18F-FP1OP 2～60 min后行心脏PET显像，图像质量清晰，在急性心肌梗死和慢性心肌缺血模型中梗死区均被清晰显示，提示18F-FP1OP作为PET心肌灌注显像剂具有潜在的临床应用价值[36]。

2.2.218F-BMS 到目前为止，18F-BMS-747158-02被评价为最理想的PET心肌灌注显像剂，它初步提取分数高（94%）[37]，其高心肌摄取率与心肌血流量呈正相关，已进入Ⅲ期临床试验阶段[38]。国外学者研究显示BMS-747158-02与FDG相比，心脏图像清晰，不受饮食状态和麻醉剂的影响[39]。在大鼠模型中，心肌18F-BMS-747158-02 PET显像图像质量高、心肌特异性摄取，能够准确评估心肌梗死面积和左心室功能[40]。18F-BMS-747158-02 PET心肌灌注显像可清晰显示动物急性心肌梗死的坏死组织，Yu等[41]进行了兔慢性心肌梗死18F-BMS-747158-02成像的质量和安全性研究，结果显示18F-BMS-747158-02心脏成像能够清晰显示慢性心肌梗死而不造成任何心血管的改变。2011年，首次应用于人体试验，器官平均吸收剂量最高为肾脏0.066 mSv/MBq，其次是心肌0.048 mSv/MBq，平均有效剂量为0.019 mSv/MBq。从最早的图像采集到大约注射后5 h心脏显示持续高代谢。目前无此显像剂不良事件报道，耐受性良好[42]。Ⅱ期临床试验将18F-BMS-747158-02 PET心肌灌注显像与99TcmSPECT心肌灌注显像在图像质量、诊断准确性、检测灌注缺损面积大小等方面进行对比，发现PET图像质量在运动和静息状态均比SPECT高；PET诊断的准确性和灵敏度明显高于SPECT，特异度与SPECT无明显差异；可逆性灌注缺损面积比SPECT大；全面评估证实18F-BMS-747158-02是安全有效的[43]。

3 小结

目前，在美国等西方国家冠状动脉疾病及其相关的心脏疾病是最常见的死亡原因。尽管诊断和治疗方法在不断地进步，但是正确的分配这些诊断技术和治疗方案都是至关重要的。从诊断的角度来看，SPECT心肌灌注显像使用传统显像剂201Tl、99Tm-MIBI等是最常用的成像技术，而PET/CT较SPECT具有更优越的成像特性，越来越多的医疗中心利用PET/CT进行PET心肌灌注显像[44]，常用显像剂为13N、11C和15O。常规临床使用PET仍然有限，部分原因是由于传统显像剂半衰期短、需要加速器生产等缺点。最近18F标记的新型心肌灌注显像剂成为研究热点，18F半衰期长、图像质量好，18F-BMS-747158-02是目前最为理想的PET心肌灌注显像剂，在未来几年里心脏PET将成为评估心肌灌注的金标准。随着正电子示踪剂的研究发展，PET/CT正逐步应用于心血管疾病诊断的各个领域。

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正电子发射断层显像术；体层摄影术，X线计算机；心肌灌注成像；造影剂；综述

2014-04-13 【修回日期】2014-09-22

（本文编辑 冯 婕）

R543.5

天津医科大学心血管病临床学院 泰达国际心血管病医院核医学科 天津 300457

李剑明 E-mail: ichlijm@163.com

10.3969/j.issn.1005-5185.2014.11.021