心房颤动治疗的心房选择性靶点*

欧贤红综述, 曾晓荣审校

心房颤动治疗的心房选择性靶点*

欧贤红综述, 曾晓荣审校

理想的治疗心房颤动的抗心律失常药物，应该具有心房选择性，避免产生致室性心律失常作用。目前，认为具有心房选择性的药物靶点包括电压门控钾通道Kv1.5、电压门控钠通道Nav1.5、组成性激活内向整流性钾通道Kir3.1/3.4、缝隙连接蛋白等。文章就治疗心房颤动的心房选择性靶点做一综述。

心房颤动；心房选择性；抗心律失常药物；靶点

心房颤动（atrial fibrillation， AF）简称房颤，是临床上最常见的心律失常之一，发病率高，死亡率高，老人尤其明显[1]。目前，治疗房颤的策略包括药物治疗、经导管射频消融、外科迷宫术、植入型心房除颤仪、起搏治疗等。所有这些治疗手段都有其优点和局限性。由于治疗指数不高，易诱发致命性室性心律失常等不良反应，抗心律失常药的临床应用受到了限制。因此，治疗房颤趋利避害的策略，可能是开发应用心房选择性的抗心律失常药物，避免引起严重的室性心律失常。基于减少心室副作用，提高心房选择性的目的，近年提出了心房选择性靶点，包括电压门控钾通道Kv1.5、内向整流性钾通道Kir3.1/3.4、电压门控钠通道Nav1.5、缝隙连接蛋白（connexin，Cx）等，本文就这些靶点的最新进展予以综述。

1 Kv1.5 通道

由KCNA5编码的Kv1.5通道，表达超极化激活外向整流的IKur（ultrarapid delayed rectifier curren），它有助于动作电位（action potential， AP）的早期复极[2]。IKur在人心室肌不表达或低表达，因此被认为是心房选择性的药物靶标。阻滞IKur能延长心房动作电位时程（action potential duration， APD）和有效不应期（effective refractory period， ERP），对Q-T间期无影响[3]。因此，IKur作为一个潜在的治疗房颤的药物靶标受到了很多学者的关注。

在窦性心律患者心房组织，低浓度4-氨基吡啶（aminopyridine， 4-AP）选择性阻断IKur，抬高动作电位平台期，使快速激活延迟整流钾电流（Ikr）更多地激活，加速心肌复极过程，其效应甚至可以抵消由于阻断IKur引起的复极化延长。因此，从总体上看，APD基本不变甚至缩短。瞬时外向钾电流（Ito）、IKur阻滞剂AVE0118抬高动作电位平台期，反向激活钠钙交换体（sodium calcium exchanger，NCX），使动作电位复极至90%的时间（APD90）缩短[4]。但是，4-氨基吡啶却使持久性房颤患者的APD90延长。AVE0118和XEN-D0101等IKur阻滞剂具有相同作用[5，6]。此外，AVE0118转复房颤的作用强于多非利特和伊布利特，且不受电重构的影响，不影响心电图上R-R间期和Q-T间期；与其他复律方式相比，AVE-0118 [0.01～0.2 mg/（kg.min）]能够明显增强心房的收缩力，且不诱发室性心律失常[5]。IKur阻滞剂XEN-D0101具有高度的心房选择性，对Kv1.5的半数抑制浓度（IC50）为 241 nM， 而 对 Kv4.3、hERG、Kir3.1/3.4、Kir2.1的IC50分别为4.2、13、17、＞100 µM；能延长房颤组织的APD20，50，90，抬高心房的动作电位平台期，增加窦性心律和房颤组织的收缩力，但对心室的动作电位无影响[6]。

IKur阻滞剂对窦性心律和房颤患者心肌组织的效果不同，可能与房颤诱发心肌电重构，使心肌组织IKur下调，从而降低了IKur阻滞剂对慢性房颤患者的疗效有关。因此，在慢性房颤患者，单纯阻断IKur能否终止房颤还有待研究。

目前，尚无单纯的IKur阻滞剂应用于临床，被证实能有效终止房颤的IKur阻滞剂实际上对别的离子通道也有阻滞作用，如维纳卡兰、 AZD7009和AZDI305同时抑制钠电流（INa），VE0118对 Ito，乙酰胆碱敏感钾通道电流（IK，Ach）和早期INa均有抑制作用[7]。研究发现维纳卡兰对IKur的阻滞作用明显大于对Ito和IKr的作用[8]，是否提示以阻滞IKur为主，同时阻滞别的离子通道的抗心律失常药治疗房颤更有效？进一步研究发现，维纳卡兰对房颤的治疗作用的主要机制是阻滞钠通道[9]。毫无疑问，IKur阻滞剂对房颤的作用还需更多的研究证实。

尽管Kv1.5阻滞剂的研究取得了一些进展，但是很多都是通过离体心肌细胞和组织筛选出来的，真正进入临床的Kv1.5阻滞剂很少。美国食品药品监督管理局曾批准维纳卡兰静脉剂用于急性房颤的转复，但出于安全、有效性考虑，美国食品药品监督管理局最终未通过其临床应用。AVE-180的临床研究也因其安全性被叫停。高选择性IKur阻滞剂DO101的Ⅰ期临床试验已被终止，转向研究XEN DO103。XEN DO103对IKur的抑制能力和选择性进一步增强，其Ⅰ期临床研究已经展开。高选择性IKur阻滞剂MK-0448的临床结果显示，MK-0448对健康年轻男性志愿者的心房有效不应期无影响，由此推断阻断IKur对预防房颤的价值可能是有限的[10]。阻断IKur是否使房颤患者复律或维持窦律，减少房颤发生，这一课题还需进一步研究。

2 IK，ACh（Kir 3.1/Kir 3.4通道）

迷走神经兴奋或乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）调节的钾离子流 （IK，ACh）是另一心房特异性离子通道 ，构成KACh异四聚体的Kir3.1与Kir3.4亚基分别由GIRK1（ 或KCNJ3） 和GIRK4（ 或KCNJ5） 基因编码。乙酰胆碱与迷走神经毒蕈碱M2受体结合后，G蛋白偶联，激活KACh通道[11，12]。IK，ACh作用于心房肌细胞动作电位的Ⅲ期及Ⅳ期，引起静息状态下细胞膜超极化、Ⅲ期复极化加速并缩短APD，波长减小，促进折返，使房颤维持[13]。在基因敲除IK，ACh通道的小鼠模型上，刺激迷走神经后不再诱发房颤[14]。因此，阻断IK，ACh被认为是治疗房颤的一个很好的策略。

IK，ACh阻滞剂Tertiapin-Q是天然肽类毒素Tertiapin的衍生物，对IK，ACh有较高的选择性，纳摩尔浓度的Tertiapin-Q可抑制IK，ACh，在心动过速重构模型中终止房性快速性心律失常，并且不影响心室的复极。Tertiapin-Q对心房组织中Kir3通道的选择性抑制作用超过背景内向整流通道Kir2[15]。静脉注射Tertiapin-Q可终止刺激迷走神经诱发的房颤[16]。

其他抗心律失常药，如决奈达隆、多非利特、VE0118、伊布利特、索他洛尔和terikalant等均可阻断

尽管很多药物具有阻断IK，ACh特性，但是选择性IK，ACh阻滞剂很少。近来报道的一个化合物NTC-801，选择性延长心房有效不应期[18]。但是，NTC-801仅在IK，ACh表达系统和乌头碱联合快速心房起搏诱发的房颤模型上有效，在人心肌组织上是否有效还未证实。尽管如此，NTC-801目前已进入II期临床试验，前景令人期待。

3 钠通道

INa存在于心房肌及心室肌，由Nav1.5通道（SCN5A基因编码）介导。阻断INa，如何起到心房选择性治疗房颤作用？这与心房、心室肌细胞存在以下差异有关：①相对于心室，心房的静息膜电位去极化显著；②心房Ⅲ期复极化更为缓慢。钠通道阻滞剂与激活/失活状态的Na+通道的亲和力比闭合状态高[19]。这种心房、心室间的电生理特性差异使得心房选择性钠通道阻滞成为可能。

在舒张期，心房肌细胞的钠通道复活少，大部分处于失活状态（药物结合状态），而心室肌的钠通道复活多，药物解离。复律到窦性心律后，心房激动率正常，舒张期间隔延长，以便药物与通道解离，解除钠通道的阻断，同时减少致心律失常的副作用[20]。因此，具有解离快、膜电位依赖性强的钠通道阻滞剂具有一定的心房选择性。

最近，有人提出永久性房颤与晚钠电流INa，late有关[21]。INa，late可增加钠钙交换体，造成细胞钙超载，诱发早后除极（early afterdepolarization，EAD）以及T波电交替。抗心绞痛药物雷诺嗪可明显抑制INa，late，作用强于INa；另外，雷诺嗪为快速结合快速解离的药物，具有心房选择性治疗房颤作用[22]。但是，这一概念受到了Toussaint等[21]的质疑，主要是因为心房肌细胞中是否存在INa，late还需进一步确认。

4 新的离子通道

越来越多研究发现，很多别的离子通道可能影响心脏的动作电位，如双孔钾离子（two-pore-domain potassium，K2P）通道，机械敏感性离子通道[23]（mechano-sensitive channels）和小电导钙激活钾通道[24,25]（small conductance Ca2+-activated K+channels，SKs）等，它们可能是治疗房颤的药物靶标[23]。本实验室多年来一直进行SK2的研究[26-28]，证实人心房肌细胞中存在SK2通道，房颤时SK2重塑；但SK阻滞剂是否能成为心房选择性抗心律失常药治疗房颤还有待进一步研究。

近来，瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道家族某些成员被证明与房颤的病理进程有关，尤其是瞬时受体电位 melastatin 7（transient receptor potential melastatin 7，TRPM7）通道和瞬时受体电位通道C3（Transient receptor potential canonical 3，TRPC3），它们通过调节钙内流，抑制心房肌细胞成纤维化[29，30]。因此，具有抗心肌纤维化作用的靶向离子通道药物可能对房颤有效。

5 缝隙连接蛋白

人心脏主要存在三种连接蛋白，Cx40、Cx43和Cx45，其中Cx40特异性分布于心房肌，是心房电激动传导的关键蛋白，在房性心律失常的研究中有重要价值，是选择性治疗房性心律失常的一个潜在靶点[31]。研究证实[32]，β受体阻滞剂（美托洛尔，metoprolol）改变了Cx43的分布及传导性，表明药物调节间隙结重塑似乎可行。目前尚未发现Cx40的特异调节剂。有学者通过分子生物学技术改变Cx40启动子多态性以减少其mRNA表达，结果发现减少Cx40 mRNA表达与孤立性房颤的早期发作有关[33]。但是采用基因转染的方法将表达Cx40或Cx43的腺病毒转染至猪的心脏组织后，心肌组织的Cx40或Cx43表达增加，心肌细胞间的传导性增加，房颤发生率减少[34]。该研究提示通过基因治疗方法改变心房连接蛋白Cx40表达或许是治疗房颤的一个好策略。

6 结语

心房选择性靶点的发现为研究新的抗心律失常药提供理论依据，为治疗房颤带来了新的希望。目前，已筛选出或正在研发的心房选择性抗心律失常药有很多。但它们还在动物模型阶段，临床上能否使房颤转复窦性心律或减轻房颤负荷，尚未证实，如IKur阻滞剂和IK，ACh阻滞剂。单纯的离子通道阻滞剂似乎不足以治疗房颤，多离子通道阻滞剂或采用上游治疗策略可能更有效。总而言之，心房选择性抗心律失常药是极具潜力的房颤治疗策略，但要走的路还很长。

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2014-03-27)

（编辑：漆利萍）

国家自然科学基金(No. 30870903)，四川省科技支撑计划项目（No. 12ZC1759)，四川省卫生厅项目（130263）

646000 四川省泸州市，泸州医学院心血管医学研究所 泸州医学院 心肌电生理学省部共建教育部重点实验室

欧贤红 副教授 博士 研究方向：心房颤动 Email：zxr8818@vip.sina.com 通讯作者：曾晓荣 Email：zxr8818@vip.sina.com

R541

A

1000-3614（2014）11 -0943-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11 .023