67例胃肠道间质瘤患者伊马替尼辅助治疗的临床观察

2014-01-25李长严徐茜郭永榜陈志龙杨耀午

中国医药指南 2014年29期

李长严徐茜郭永榜陈志龙杨耀午*

(1 青岛市市立医院消化内二科，山东，青岛 266011；2 川北医学院附属医院肿瘤科，四川南充 637000；3 川北医学院附属医院核医学科，四川南充 637000；4 川北医学院附属医院普外二科，四川南充 637000)

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目的探讨胃肠道间质瘤(GIST)伊马替尼辅助治疗的临床疗效。方法收集青岛市市立医院及川北医学院附属医院2007年1月至2012年12月间共67例手术切除的胃肠道间质瘤患者临床及随访资料进行回顾性分析。结果39例局限性患者在随访期间未发生确切转移性病灶；28例转移患者中，伊马替尼治疗2～3个月后临床及影像学评价：部分缓解6例，稳定14例，病情进展8例，其中3例患者对伊马替尼耐药，治疗期间病情持续进展，追加剂量后病情仍未控制，后患者放弃治疗，3～6个月后患者死亡。另5例患者在开始治疗6～12个月内病情稳定，后出现病情进展，在追加剂量后未能控制病情，患者行姑息性手术部分切除进展病灶后继续行伊马替尼治疗，患者病情稳定。结论胃肠道间质瘤伊马替尼辅助治疗能改善患者的愈后，长期使用伊马替尼的患者肿瘤复发率较低，且多数不良反应患者可以耐受。对于高风险的GIST患者推荐手术结合伊马替尼长期维持治疗。

胃肠道间质瘤；伊马替尼；总生存率

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间质性肿瘤，从食管到直肠的任何地方均可发生，其生物学表现复杂，手术后复发率很高，手术切缘阴性患者2年复发率约为50%，5年生存率约为50%[1]。分子靶向治疗药物伊马替尼自应用于临床以来，已有多项研究证实其疗效。本研究探讨GIST患者肿瘤切除术后伊马替尼辅助治疗复发、转移风险，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料：收集2007年1月至2012年12月间在川北医学院附属医院胃肠外科、青岛市市立医院普外科共67例经手术切除的胃肠道间质瘤患者临床资料及随访资料进行回顾性分析。所有患者均行肿瘤切除术，有明显淋巴结转移征象者行区域淋巴结清扫术。所有病例均由病理结果及免疫组化证实。本组病例男性38例，女性29例，男女性之比为1.31∶1；年龄32～79岁，中位数为54岁。肿瘤最大直径11 cm，最小0.2 cm，中位数为5.7 cm。CD117阳性率为94%，CD34阳性率79.1%。肿瘤原发部位：胃23例（34%），小肠17例（25%），直肠及结肠14例（20.1%），其他部位13例（19%）；有转移28例，其中肝转移12例（17%），肺转移3例（4%），腹盆腔转移6例（8.9%），其他转移3例（10.4%）。无法手术切除患者及术后未行伊马替尼治疗的患者被未被纳入本研究。

1.2 恶性程度划分：根据美国国立卫生研究院（national institutes of health）确定的标准[2]，以肿瘤大小、核分裂数百分比及肿瘤部位来划分肿瘤恶性程度，一旦有肿瘤破裂即认为高危，本组病例极低危15例，低危17例，中危23例，高危12例。

1.3 治疗及随访：所有患者均餐间口服伊马替尼，初始剂量400 mg/d，如果病情进展则根据患者耐受情况追加至最大量600 mg/d。口服更大剂量的伊马替尼不能使患者获得更多的收益，还会使不良反应明显增加[3]。每个月随访记录不良反应，定期复查血常规、肝肾功，每2～3个月进行病灶影像学评价，部分经济条件较好患者行18F-FDG显像评价治疗早期反应。

1.4 不良反应：观察患者的不良反应，包括水肿、胃肠道反应等。

2 结果

所有患者均根据随访结果及影像学的变化评价疗效，随访率100%。中位随访时间为24个月（3～72个月）。39例局限性患者随访期间未发现确切肿瘤转移病灶；28例肿瘤转移患者中，部分缓解6例，稳定14例，病情进展8例，其中3例患者对伊马替尼耐药，治疗期间病情持续进展，追加剂量后病情仍未控制，后患者放弃治疗，3～6个月后患者死亡。另5例患者在开始治疗6～12个月内病情稳定，后出现病情进展，患者行姑息性手术切除进展病灶后追加伊马替尼剂量至600 mg/d治疗，病情控制良好，随访期间未见肿瘤明显转移征象。伊马替尼治疗对肿瘤转移患者疾病控制率约71%，对局限性病变术后控制良好，临床获益率约95%。本组患者疗效高于相关文献，可能与本组患者手术切除进展病灶、早期行伊马替尼辅助治疗以及良好的心理及社会支持有关。

不良反应：水肿33例，其中全身性水肿9例，颜面部水肿24例，均未做特殊处理，随访观察2～4周后水肿缓解；胃肠道反应32例，主要为恶性、呕吐，腹泻及腹部疼痛，对症治疗后好转；5例白细胞减少，均为1～2级，未做特殊处理；转氨酶升高6例，经保肝治疗后缓解。其他不良反应包括皮疹（7例），贫血（9例），严重不良反应如胃肠道出血（3例），经减量及保守治疗后好转。所有患者均未发生明显肝肾功能障碍。临床及影像学检查证实胃肠道出血患者为消化道少量出血，患者全身情况未见恶化。

3 讨论

胃肠道间质瘤（GIST）是一种相对少见的肿瘤，但却是最常见的间充质肿瘤，主要见于中老年人，男多于女，其发生与Kit基因及血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α突变有关[4]。胃肠道间质瘤可表现为无症状小的壁内结节或局限性向外突出肿块，可伴有隐性出血、腹痛、可触及肿块等非特异性临床表现。目前认为胃肠道间质瘤属于恶性或潜在恶性的肿瘤，术后均可出现肿瘤复发及转移[5]。肿瘤完整切除是公认的主要治疗方法[6]。然而，有时难以完整切除肿瘤，如肿瘤浸润阴道、膀胱和前列腺等脏器。由于结肠的肠腔较宽及蠕动等因素影响，术前难以准确估计肿瘤大小，结肠间质瘤实际大小通常大于影像表现。15%～50%的GIST患者在就诊时就已发生转移。GIST对传统化疗不敏感，其有效性低于5%[7]，放疗有效性未得到临床证实[8]。即便手术完整切除原发肿瘤仍有较高的复发率[9]。复发转移的GIST患者预后很差，中位生存期为6～18个月。文献报道约85%的原发GIST患者接受根治性手术切除术后2年内复发率高于50%，5年生存率约50%[10]。肿瘤复发通常是局部或肝脏复发，局部淋巴结转移少见[11]。伊马替尼作为选择性酪氨酸激酶抑制剂，自应用于胃肠道间质瘤治疗以来，已有多项研究证实其疗效,缓解率约为53%，疾病控制率约80%[12]。有研究认为，伊马替尼辅助治疗是进展期GIST的基本治疗[13]。亦有研究认为，术前应用伊马替尼可使肿瘤体积缩小，增加外科手术完整切除肿瘤的成功率[14]。在伊马替尼治疗用于GIST患者治疗之前，转移性或复发性GIST患者预后很差，生存期一般不超过2年。本研究中复发、转移患者中位生存期多数已超过24个月，多数患者病情控制良好，这表明手术切除病灶结合伊马替尼在早期病情控制、治疗复发及转移性GIST患者，延缓病情进展方面有明确的效果。如果中断治疗或减量则可能促进肿瘤细胞突变概率增加，影响治疗效果[15]。本研究发现，如果早期伊马替尼治疗有效，则长期维持治疗多数患者可有效控制病情进展，这与以往文献报道一致[16]。因此，笔者认为，如果情况允许，伊马替尼应无限期维持治疗，中途不应间断。

本研究显示多数患者对伊马替尼治疗反应良好，但有少数患者一开始就对伊马替尼治疗不敏感，还有一部分患者在治疗6～12个月出现疾病进展，这部分患者多数是肿瘤的局部进展，这类患者在手术切除进展病灶后伊马替尼治疗多数患者可以获得较好的疗效。多项研究表明，手术方式、肿瘤大小、核分裂数及是否采用依马替尼辅助治疗均是影响患者预后的因素，手术是否完整切除肿瘤对依马替尼疗效有明显影响[17]。因此，外科手术切除原发病灶、治疗过程中及早切除进展病灶是伊马替尼治疗成功的重要因素。尽管伊马替尼在胃肠道间质瘤治疗方面疗效显著，但单一药物治疗任有其局限性，目前尚无确切证据显示伊马替尼能治愈GIST，单一伊马替尼治疗绝大多数肿瘤表现为生长受抑或局限性消退，本研究中未发现完全消退的病例，部分病例在治疗期间持续进展，其不良反应也应引起足够重视，希望将来局部介入、综合治疗及选择性更高的靶向治疗模式会带来GIST患者治疗方法进步。

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Clinical Observation of 67 Cases of Gastrointestinal Stromal Tumor Patients Treated with Imatinib Adjuvant Therapy

LI Chang-yan1, XU Xi2, GUO Yong-bang3, CHEN Zhi-long4, YANG Yao-wu3
(1 No.2 Department of Gastroenterology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266011, China; 2 Department of Oncology, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, China; 3 Department of Nuclear Medicine, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, China; 4 No.2 Department of General Surgery, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, China)

ObjectiveTo investigate the GIST adjuvant imatinib clinical efficacy.MethodsCollected the patients treated in our hospital during January 2007 to December 2012. Among 67 cases of surgical resection of GIST patients and follow-up clinical data were retrospectively analyzed.Results39 cases of limitations showed no sign metastatic lesions; 28 cases of multiple metastases patients, 2-3 months after the therapy clinical and radiographic evaluation : some remission in 6 cases, stable in 14 cases, 8 cases of disease progression , including 3 case of imatinib-resistant patients, the disease continued to progress during treatment, an additional dose did not controlled the disease, the patients dead 3-6 months later. The other five patients starting treatment within 6-12 months in stable condition, then the dose failed to control the disease, patients underwent palliative surgery after partial resection of lesions and continued the therapy, no obvious signs of metastasis.ConclusionImatinib adjuvant therapy can improve the prognosis of patients with GIST; long-term use of imatinib can lower the recurrence, and most patients can tolerate adverse reactions. For high-risk GIST patients, recommended palliative surgery and long-term maintenance therapy.

Gastrointestinal stromal tumors; Imatinib; Overall survival

R735

1671-8194（2014）29-0001-02

四川省青年科技基金项目（2012JQ0051)

*通讯作者：E-mail：1049624940@qq.com