从应用角度看稀土元素及其化合物对细胞的影响

付 茜 席天阳

（中国医科大学七年制临床医学系，沈阳 110001）

・综述・

从应用角度看稀土元素及其化合物对细胞的影响

付 茜 席天阳

（中国医科大学七年制临床医学系，沈阳 110001）

随着科技的发展，稀土元素成为新材料、新资源，相关研究也进展迅猛。本文就近年来众多领域对于稀土元素及其化合物对细胞的影响的研究进展做一综述，同时简单探讨稀土镁合金在骨组织工程学中应用前景及注意事项。

稀土元素；细胞；应用

骨组织工程学越来越成为组织工程学研究的热点。Crane等[1]于1995年系统地提出了骨组织工程的概念、研究方法、研究现状以及发展前景，引起了广大学者的关注。其中可降解支架材料有着广阔的发展前景，对于解除骨折患者二次手术的痛苦和提高病人生活质量将起到很大作用。Tormala等[2]首先将可降解材料应用于临床，得到了良好的治疗效果。其中含有稀土元素的镁合金是不错的材料，具有很高的科研价值。稀土就是化学元素周期表中镧系元素——镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钷(Pm)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)、镱(Yb)、镥(Lu)，以及与镧系的15个元素密切相关的两个元素——钪(Sc)和钇(Y)，共17种元素。本文就近年来众多领域对于稀土元素及其化合物对细胞的影响的研究进展做一综述，同时简单探讨稀土镁合金应用前景及注意事项。

1 对癌组织的影响

很多研究稀土元素生物学效应的研究关注与稀土元素化合物的抗癌效应。总体来看，稀土元素化合物体现出对细胞生长低促高抑效应，对癌细胞的抑制更为明显。红枫等[3]首先发现Gd3+可能在作用后期使癌细胞损伤，活性降低。1年后，车军等[4]验证了(C10H10N2S)3La、(C10H10N2S)3Nd、C19H18N4SLa、(C10H10N2S)3NaSmCl3四种化合物对人肝癌细胞均具有明显的抑制作用，其中(C10H10N2S)3La、C19H18N4SLa效果明显好于(C10H10N2S)3Nd、(C10H10N2S)3NaSmCl3；而(C10H10N2S)3Nd又好于(C10H10N2S)3NaSmCl3。后来苏湘鄂等[5]又证实，在失巢条件下，柠檬酸镧能促进HepG2细胞失巢凋亡，降低线粒体膜电位，并推测稀土元素可能具有作为新的抗癌药物的潜力。红枫等[6]的实验进一步证明了起作用的主要是非蛋白质结合稀土。安宜等[7]用MTT法研究了14种稀土元素(La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu)对人肝癌细胞SMMC27721增殖的影响，发现它们对肝癌细胞的相对增殖率随着原子序数的增加呈现出一定的规律性，推测14种稀土元素作用方式的不同与他们的原子结构有一定的关系。刘会雪等[8]考察了16种稀土元素对体外培养的人正常肝细胞株7701细胞和宫颈癌Hela细胞的生长的影响，得出结论稀土对细胞生长的影响存在浓度依赖性；低浓度促进细胞增殖，高浓度抑制细胞生长；不同稀土离子对细胞作用强弱不同，稀土间存在轻重分组效应；不同细胞对稀土的响应不同，表现出稀土对正常细胞和癌细胞作用的某种选择性，且稀土表现出的细胞毒性作用，其本质是诱导细胞发生凋亡。姜文华等[9-11]先后证实了LaCl3可通过下调CyclinD1和CDK4，使肿瘤细胞从G1期进入S期受阻，从而抑制CBRH-7919细胞的生长；LaCl3可通过下调CyclinD1的转录和蛋白表达，使肿瘤细胞从G1期进入S期受阻，从而抑制CBRH27919细胞的生长；LaCl3可通过上调p16和p21，使肿瘤细胞从G1期进入S期受阻，从而抑制CBRH27919细胞生长。同时，肖白等[12]也证实，氯化镧、氯化铈和混合氯化稀土在15～115 mmol/L浓度下可显著抑制癌细胞生长，并使PAMC82细胞形态、微管结构发生类似正常细胞的转变，在软琼脂中的生长能力下降，抑癌基因p53、p16和p21

表达水平上升，nm23基因表达水平下降。但陈凯等[13]通过测定CeCl3和PrCl3在不同浓度和不同培养基下对L02细胞和SMMC7721细胞增殖的影响差异得出，高浓度稀土离子对正常肝细胞的毒害作用要比对肝癌细胞大。

综上，当稀土镁合金应用于骨组织工程时，稀土合金化合物可对肿瘤患者产生附加的好处，但也应注意稀土化合物对正常组织细胞的毒害作用。

2 对骨的影响

稀土元素经不同途径进入动物机体，通过血液输导而在各脏器组织中滞留或蓄积。因不同脏器组织对RE吸收的差异而呈不均匀分布，对RE具有选择性吸收的脏器组织可蓄积、富集RE。有关RE在动物体内的分布，尤其是骨骼内蓄积性的报道比较多[14]。现有的研究结果表明，稀土离子能够干预骨代谢已经成为不争的事实，其干预作用主要通过以下两个方面进行，一方面因为其类钙性直接影响钙磷酸盐的组成，另一方面通过影响骨中的各种细胞而影响骨的矿化[15]。早在1994年，Quarles等[16]就发现，Gd3+子能剂量依赖性地促进成骨细胞MC3T32E1的DNA合成，同时激活成骨细胞膜上的G蛋白。刘红梅等[17]的实验结果提示，La3+对骨髓基质细胞向成骨细胞分化的影响依赖于细胞所处的分化时相，La3+可能通过MAPK信号途径抑制培养早、中期骨髓基质细胞向成骨细胞分化，但对最终的基质钙化成骨无明显影响。张金超等[18-20]由实验结果先后推测，稀土离子Ln3+对体外成骨细胞的增殖、分化和功能表达，以及体外破骨细胞性骨吸收的影响呈现出浓度依赖的两面性，并与稀土物种有关；Gd3+可能通过促进骨髓基质细胞的成骨分化、抑制其成脂分化途径，起到对骨的保护作用。屈艾等[21]运用单细胞凝胶电泳研究出，稀土元素钬能对小鼠骨髓细胞DNA造成损伤。还有研究表明，稀土元素具有骨髓毒性，且可能引发骨质疏松症。

现阶段对于稀土元素对骨组织的影响的研究还比较有限，研究的进展对稀土镁合金的骨组织工程学应用具有决定性意义，有必要开发新型药物解决稀土元素化合物对骨组织的副作用。

3 对免疫系统的影响

稀土元素及其化合物还会对免疫系统产生作用。范广勤等[22]发现，稀土暴露可对儿童免疫系统功能产生影响。罗佛全等[23]证实，稀土暴露对人体细胞免疫功能和体液免疫功能均有一定的影响作用，从而推论稀土暴露对人体的免疫系统功能有一定促进作用。后来，申世刚等[24]又发现，LaCl3和GdCl3对小鼠免疫细胞的影响模式与其作用浓度、作用时间以及稀土元素的种类都是密切相关的。

应继续研究探讨稀土镁合金的应用是否会对受体免疫系统产生较大促进作用，产生不良影响。

4 对脑组织的影响

稀土元素对人体主要器官心，脑的影响决定了稀土元素镁合金应用的可能性。陈祖义[25]72-73证明了大脑对Ce3+和Nd3+具有蓄积性。稀土元素对脑的毒性早有报道，杨频等[26]引自Lottvin的报道称，La3+具有神经阻滞剂功能；申治国[27]引自Verstraeten的报道认为，稀土元素的神经毒性与Al3+相似；丁桂树等[28]引自Haley的报道表明，钕和其他稀土元素在临床上可用作中枢神经系统抑制剂。鲁帅等[29]研究结论显示，LaCl3体外染毒可降低星形胶质细胞的增殖能力，其机制可能与其所致的细胞内Ca2+浓度超载有关。研究表明，大脑对稀土元素甚为敏感，一定剂量稀土元素染毒可诱发毒性效应，对神经产生抑制作用，其原因与脑内化合物的含量或活性降低等密切相关[25]80。

5 对细胞代谢的影响

刘会雪等[30]研究发现，稀土离子在较低浓度时都能抑制活性氧自由基的生成，较高浓度时，作用相反。同时，黄沛力等[31]研究发现，低剂量稀土离子对生物体脂质过氧化有较强的抑制作用，但其作用也具有复杂性，在不同的条件下表现出不同的效果。

应继续探讨稀土镁合金的应用是否会干扰局部组织细胞的正常代谢活动。

6 其他

除了上述作用，稀土元素还具有以下作用：Briner等[32]在长期低剂量YbC1暴露的神经毒性评价研究中提出，稀土元素镧可能是一种潜在的致畸剂；稀土元素还会引起细胞内蛋白构象的改变[33-35]。

综上，稀土元素及其化合物会对生物体诸多组织细胞和系统产生影响，有广阔的材料学，药学应用前景，但是，在应用前一定要对稀土化合物的作用做更深入细致的研究。

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