以微管相关蛋白Tau为靶点的抗阿尔茨海默病药物研究进展①

郐学先，于建春，张兰

·综述·

以微管相关蛋白Tau为靶点的抗阿尔茨海默病药物研究进展①

郐学先1,2,3，于建春2，张兰3

阿尔茨海默病(AD)是老年人最常见的神经退行性疾病。微管相关蛋白tau的改变与AD发病和进展密切相关。以tau蛋白为靶标进行AD防治药物研究已成为近年AD研究领域的一大热点，主要包括抑制tau蛋白磷酸化、聚集，加速tau蛋白解聚。本文对以tau蛋白为靶标的AD防治药物研究的现状进行综述。

阿尔茨海默病；神经纤维缠结；微管相关蛋白tau；药物；综述

[本文著录格式]郐学先，于建春，张兰，等.以微管相关蛋白tau为靶点的抗阿尔茨海默病药物研究进展[J].中国康复理论与实践,2014,20(3):240-244.

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，是老年期痴呆最常见的类型，临床早期表现主要为患者记忆力减退和生活自理能力下降，最终导致进行性认知功能障碍和缺失、神经行为异常、出现精神状况、生活自理能力完全丧失。在AD患者脑中，与神经元丢失相伴随出现的主要有两大病理改变：位于神经元外由β-淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaques,SP)和神经元内由异常过度磷酸化的微管相关蛋白tau构成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)[1-3]。以Aβ和tau蛋白为靶点治疗AD药物的开发，成为治疗AD的研究热点。本文对以tau蛋白为靶点进行AD防治药物研究的现状进行综述。

1 tau蛋白的功能及其转录后修饰

tau蛋白是神经元内一种含量最高的微管相关蛋白，是高度不对称的含磷糖蛋白，主要分布在中枢神经系统的神经元轴突和胞浆内，正常生理功能是诱导与促进微管蛋白聚合成微管。微管蛋白与tau蛋白结合后，可作为早期微管组装的核心，促进其他微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管，维持其结构的稳定性，降低微管蛋白分子的解离，对于神经元胞内物质的传输起到重要作用[4-6]。

正常老年人脑内有tau蛋白及少量过度磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau,P-Tau)。AD患者脑内tau蛋白总量增加，正常tau蛋白减少，而异常的磷酸化tau蛋白大量增加。tau蛋白异常过度磷酸化被认为是AD等神经系统病变脑神经元降解的重要初始步骤，磷酸化后的tau蛋白与微管蛋白的结合能力明显下降，丧失了促进微管组装的功能。tau蛋白从微管上脱落下来后可以相互聚集，形成具有神经毒性的寡聚体，在退变神经元的胞体聚集成双螺旋纤维丝，导致NFT的形成而失去其生物学功能，影响微管的功能和结构，导致神经元功能紊乱和退行性变[7-10]。

tau蛋白与微管的结合能力主要通过丝氨酸/苏氨酸(Ser/ Thr)介导的磷酸化途径进行调控，是调节tau蛋白与微管亲和力的最重要机制[11]。tau蛋白磷酸化水平受催化tau蛋白磷酸化的蛋白激酶与催化tau蛋白去磷酸化的磷酸酯酶的相对活性所控制。蛋白激酶活性升高和/或磷酸酯酶活性下降均会引起tau蛋白发生过度磷酸化。催化tau蛋白磷酸化的激酶主要有糖原合成激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)、细胞周期依赖性蛋白激酶5(cyclin dependent kinase-5,CDK-5)、cAMP依赖性蛋白激酶(cyclic-AMP-dependent protein kinase,PKA)，此外还有c-jun氨基末端激酶(c-jun amino tesminol kinase,JNK)、有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、Ca2+/钙调节蛋白依赖性激酶Ⅱ(cAMPK-Ⅱ)、微管结合调节激酶(microtubule affinity-regulating kinase,MARK)。可以使tau蛋白去磷酸化的磷酸酯酶包括蛋白磷酸酶-2A(protein phosphatase-2A,PP-2A)、PP-1、PP-2B、PP-5，其中PP-2A是最重要的酯酶，其次为PP-1、PP-5和PP-2B[3,12-14]。

tau蛋白的异常过度磷酸化不但涉及蛋白激酶和磷酸酯酶的相互作用，而且与O位N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)糖基化修饰密切相关。tau蛋白的磷酸化和O-GlcNAc糖基化相互关联、相互调节。蛋白质O-GlcNAc糖基化是存在于细胞浆和细胞核的动态蛋白翻译后修饰，其修饰位点常与磷酸化位点相同或相邻。tau蛋白的磷酸化受O-GlcNAc糖基化修饰的负性调节，即蛋白质O-GlcNAc糖基化修饰水平下降，将导致这些位点的磷酸化水平升高[15]。降低细胞的糖基化能够诱导AD样神经细胞的过度磷酸化和细胞活性下降，影响神经丝蛋白轴突转运功能；增加细胞糖基化能够改善细胞磷酸化，可保护神经细胞AD样退行性变和神经丝蛋白功能。

2 药物对tau蛋白的影响

以tau蛋白作为AD治疗靶点可以有多种机制：抑制tau蛋白磷酸化，促进tau蛋白脱磷酸化，抑制tau蛋白聚集，加速tau蛋白解聚，增加tau蛋白从中枢神经系统清除，抑制tau蛋白的下游作用等。

2.1 抑制tau蛋白磷酸化

锂是发现的第一类tau蛋白激酶GSK-3β特异性抑制剂，剂量依赖性下调GSK-3β的表达，上调抗凋亡因子Bcl-2、神经营养因子，降低Aβ毒性，降低tau蛋白的磷酸化程度，具有神经保护作用[16]。锂能和镁竞争与GSK-3的结合，减少GSK-3的活性，也可通过磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)介导发挥GSK-3β抑制作用。过表达突变tau蛋白和GSK-3β转基因鼠，随年龄增加出现tau蛋白高度磷酸化，并伴有NFT形成。用氯化锂可阻止tau蛋白高度磷酸化，减少不溶性tau蛋白[17]。动物研究证实，在tau蛋白病理改变的早期，锂盐可阻碍tau蛋白的过度磷酸化，并阻滞疾病的进一步进展；但在病理改变的晚期，锂盐对已经聚集的tau蛋白纤维没有作用。因此推测锂盐可能对于早期AD有治疗作用[16,18]。

精神病治疗药物丙戊酸盐(valporoate)在转基因模型和细胞模型中能抑制GSK-3β，减少tau蛋白磷酸化[19]。丙戊酸盐对轻中度AD患者可减轻患者激动、精神不正常的症状，有望控制AD的发病，已进入Ⅲ期临床研究阶段[17]。

Tideglusib(NP-031112,NP-12)是一类噻二唑烷酮衍生物，非ATP竞争性地抑制GSK-3活性，降低脑组织中的tau蛋白磷酸化水平和Aβ聚积。不同的动物实验表明，NP-12可以降低脑内tau蛋白磷酸化水平以及Aβ沉积，改善学习、记忆、认知能力，有阻止神经元丢失的功效。目前已进入Ⅱ期临床研究[20-22]。

美金刚(Memantine)是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，兼有拮抗NMDA受体和tau蛋白过度磷酸化的双重作用。研究发现，美金刚能减少AD患者脑脊液tau蛋白磷酸化水平，阻止过表达PP-2A抑制因子2(I2PP2A)诱导的PP-2A活性抑制，并减少tau蛋白磷酸化。临床证明对治疗中度和严重AD有效[23-25]。

2.2 抑制tau蛋白聚集

亚甲蓝(methylene blue,MB；TRx-0014；吩噻嗪类药物的一种)可干扰tau蛋白的组装，有效阻止tau蛋白聚集；同时具有抗氧化作用，增强线粒体的功能[17]。近期研究发现，亚甲蓝不仅可以抑制tau蛋白聚集，还可以降低脑内Aβ水平。动物实验中单独或联合使用卡巴拉汀均可有效逆转学习功能丧失、记忆缺陷。亚甲蓝为这类化合物中第一个进入临床研究的药物，已经结束的Ⅱ期临床试验结果显示，持续给药1年能明显延缓轻度至中度AD恶化[26]；同时发现其有较显著的认知水平改善作用。亚甲蓝具有较高的生物利用度，作为新型AD治疗药物之一，具有更广的应用前景，Ⅲ期临床研究已在2009年开始[27]。

Davunetide(AL-108,NAP)是一类鼻内用药、含有8个氨基的肽段，来自神经元保护蛋白，可调节微管蛋白稳定性，抑制tau蛋白磷酸化和聚集，保护神经元免受Aβ毒性作用；可穿越血脑屏障。对转基因小鼠鼻腔用药9个月后，Aβ聚集水平和tau蛋白磷酸化水平明显下降，并且对认知能力有一定的改善作用。临床试验表明，对健忘的轻度认知功能障碍AD患者进行为期12周治疗，具有良好的安全性与耐受性，而且能够改善认知能力。下一步Ⅲ期临床试验研究有望提供更详尽的资料[28-30]。

烟酰胺是维生素B3的生物活性形式和辅酶NAD+的前体。在AD动物模型中，口服烟酰胺可预防认知功能缺失、降低tau蛋白Thr231位点磷酸化水平，显著增加微管的稳定性，改善其学习记忆能力。Ⅱ期临床试验正在进行，探讨其对轻度和中度AD患者的治疗效果[31]。

2.3 加速tau蛋白解聚

蛋白质的降解主要有两条途径：泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)和自噬-溶酶体通路(autophagy-lysosomal pathway)。两个途径均可清除过度磷酸化、异常折叠及聚集状态的tau蛋白[32]。

研究发现，热休克蛋白90(HSP90)抑制物具有上调UPS的作用。动物实验表明，静脉注射小分子HSP90抑制物(如EC102)，可有效降低动物模型脑中过度磷酸化tau蛋白水平[33-35]。

雷帕霉素(rapamycin)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，在体外培养的神经母细胞及果蝇模型中，可通过增强细胞自噬，降低tau蛋白及Aβ水平。雷帕霉素在实验小鼠体内可起到恢复识记能力的作用，降低实验小鼠大脑组织的损害[36-37]。表明上调自噬-溶酶体系统的药物可以清除聚积的tau蛋白，有望用于AD的治疗。

3 与tau蛋白异常修饰相关的中药研究

3.1 人参

在Aβ25-35处理后的神经细胞中，人参皂苷Rb1预处理可以降低tau[pS396]、tau[pS262]和GSK-3β[pT279/216]的表达，提示人参皂苷Rb1可以降低tau蛋白磷酸化水平，机制是抑制GSK-3β的活性[38]。人参皂苷Rb1通过减少GSK-3β活性，增加PP-2A的表达水平，减少由铝诱导的tau蛋白磷酸化，改善小鼠的学习记忆能力[39]。实验发现，以冈田酸(OA)诱导大鼠培养脑片tau蛋白过度磷酸化，模型组大鼠脑片的免疫组化染色可见P-Tau阳性反应物质表达比空白对照组明显增加，人参皂苷Rg1各剂量组P-Tau、PKA的表达比模型组明显降低，表明人参皂苷Rg1能有效减轻OA引起的tau蛋白过度磷酸化，从而减轻NFT的形成[40]。

3.2 远志

侧脑室注射Aβ1-42建立AD大鼠模型，显示AD大鼠海马神经元存在GSK-3β和CDK-5表达异常增高，PP-1和PP-2A表达下降。经远志皂苷元治疗后，GSK-3β和CDK-5明显降低，PP-1和PP-2A表达有所升高：远志皂苷元可在一定程度上调节蛋白激酶和磷酸酯酶的平衡[9]。在Aβ1-40诱导的AD大鼠大脑神经细胞tau蛋白过度磷酸化实验中，远志皂苷可以降低AD大鼠脑神经细胞中PKA表达，提高细胞中PP-2A表达，维持tau蛋白去磷酸化和磷酸化和动态平衡。远志皂苷对Aβ诱导的拟AD样大鼠主要病理特征之一NFT的形成有抑制作用[41]。

低糖处理的PC12细胞发生tau蛋白Ser396/404、Ser202、Thr205、Thr212、Thr217位点的过度磷酸化修饰，tau蛋白在这些位点的磷酸化水平受O-GlcNAc糖基化修饰的负性调节，即蛋白质O-GlcNAc糖基化修饰水平下降将导致这些位点的磷酸化水平升高。远志皂苷元可在一定程度上升高O-GlcNAc糖基化表达，降低tau蛋白在位点Ser396/404、Ser202、Thr205、Thr212、Thr217的磷酸化水平，对神经元有一定保护作用[4]。

3.3 马齿苋

体外构建神经轴突生长模型，将pEGFP-tau-s3和pcDNAGSK-3β共转染3T3细胞，同时用25 mmol/L马齿苋多糖(POP)处理转染的细胞，结果显示马齿苋多糖能维护神经细胞骨架结构，机理可能是通过抑制GSK-3β激酶的活性，使tau蛋白磷酸化程度降低，减少大脑NFT形成。在马齿苋多糖对小鼠大脑神经细胞保护的试验中，发现马齿苋多糖阻滞细胞凋亡通路中p35向p25的裂解，减少tau蛋白磷酸化[42]。

3.4 银杏

应用冈田酸诱导的N2a细胞，发现银杏内酯A处理后显著改善tau蛋白的磷酸化，其机制可能与PI3K-Akt信号通路的激活有关。Akt通过在Ser9位点磷酸化/下调GSK-3β，负调控tau蛋白磷酸化的表达，从而减少tau蛋白磷酸化的累积。拟AD小鼠实验结果表明，银杏内酯A对Aβ造成的神经毒性和tau蛋白磷酸化有显著的抑制作用[43]。

3.5 黄连

小檗碱(berberine,Ber)又名黄连素。有研究用小檗碱作用于冈田酸致AD模型大鼠，发现小檗碱组大鼠额叶皮层内pTau-Ser396和pTau-Ser404蛋白表达较模型组明显下调。小檗碱可能是通过激活蛋白磷酸酯酶PP-2A，从而对抗冈田酸对神经元的毒性作用，使蛋白磷酸激酶与磷酸酯酶比例回归平衡，tau蛋白的磷酸化水平趋于正常[44]。

3.6 蒺藜

在三氯化铝诱导的AD模型大鼠中，蒺藜总皂苷通过GSK-3β在Ser9的磷酸化水平增高，从而降低GSK-3β的活性，改善因三氯化铝所致的GSK-3β蛋白过度激活，改善大鼠空间记忆障碍[45]。

3.7 通心络

通心络胶囊(人参、全蝎、蜈蚣、水蛭、土鳖虫、蝉蜕、酸枣仁、降香、冰片等)可通过下调GSK-3β，抑制Aβ损伤人脑微血管内皮细胞tau蛋白表达，减少过度磷酸化的tau蛋白产生，从而防治过度磷酸化tau蛋白在神经元细胞内的聚集。这可能是通心络治疗老年性痴呆的其中一个机制[46]。

3.8 加味五子衍宗方

加味五子衍宗方((枸杞子、菟丝子、覆盆子、五味子、车前子、淫羊藿)通过抑制细胞内与tau蛋白磷酸化相关的上游激酶GSK-3β的激活，可以显著抑制Aβ25-35诱导的tau蛋白过度磷酸化；同时加味五子衍宗方也可以抑制tau蛋白磷酸化的另外2种激酶，即JNK和p38 MAPK的激活。加味五子衍宗方对tau蛋白磷酸化的抑制作用，减轻NFT，降低神经元损伤，发挥其促智作用[47]。

3.9 金思维提取物

金思维提取物(由人参茎叶皂苷、淫羊霍黄酮苷等中药有效成分组合而成)可以增加APPV717I转基因小鼠海马神经元PP-2A的表达，减轻小鼠海马神经元tau蛋白过度磷酸化[48]；可以改善APPv717I转基因小鼠的空间学习记忆能力，可能通过减低CDK-5表达水平，减少tau蛋白过度磷酸化[49]。

3.10 复方银思维

在侧脑室注射链脉佐菌素(sTz)拟SAD模型大鼠中，复方银思维(人参、半夏、茯神、附子、菖蒲等)有效减少海马组织Thr231、Ser422位点磷酸化，主要通过上调tau蛋白的OGlcNAc糖基化水平，调节tau蛋白磷酸化与O-GlcNAc糖基化之间的平衡而起作用的[50]。

4 展望

tau蛋白过度磷酸化及其聚集，在AD的发生发展及其病理变化中发挥着重要的作用。通过对tau蛋白异常修饰的深入研究，可以进一步揭示AD的发病机制，为今后AD药物的开发和研究提供思路和方向。抑制tau蛋白磷酸化、抑制tau蛋白的聚集和加速异常tau蛋白的降解，有望改善tau蛋白所导致的功能缺失，对AD有潜在的治疗价值。

[1]Hardy J.A hundred years of Alzheimer's disease research[J]. Neuron,2006,52(1):3-13.

[2]王建枝,田青.Tau蛋白过度磷酸化机制及其在阿尔茨海默病神经元变性中的作用[J].生物化学与生物物理进展,2012,39 (8):771-777.

[3]董雷,周文霞,张永祥.Tau蛋白的异常翻译后修饰与阿尔茨海默病[J].军事医学科学院院刊,2006,30(1):72-75.

[4]陈玉静,黄小波,陈文强,等.远志皂苷元对PC12细胞tau蛋白磷酸化和O-GlcNAc糖基化的影响[J].天津中医药,2013,30 (1):40-42.

[5]刘超,闵苏.Tau蛋白的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2012, 28(5):517-519.

[6]杨吉平,赖红,刘鹏,等.小檗碱对AD模型大鼠学习记忆能力及皮层和海马NFTs的影响[J].解剖科学进展,2012,18(5): 449-451.

[7]许飞,程火,杨敏.Tau蛋白、Aβ蛋白与阿尔茨海默病的关系及其作用[J].实用临床医药杂志,2008,12(5):118-120.

[8]宋明洁,戴雪伶,姜招峰.tau蛋白过磷酸化与阿尔茨海默病[J].生命科学,2013,25(3):315-319.

[9]陈玉静,黄小波,陈文强,等.远志皂苷元调控tau蛋白磷酸化的实验研究[J].中国中医药信息杂志,2012,19(9):45-47.

[10]蔡谋善,黄肖群,曾令海,等.脑安胶囊对糖尿病大鼠海马Tau蛋白超磷酸化及氧化应激的影响[J].中国实验方剂学杂志, 2012,18(3):169-173.

[11]Yuzwa SA,Vocadlo DJ.O-GlcNAc modification and the tauopathies:insights from chemical biology[J].Curr Alzheimer Res,2009,6(5):451-454.

[12]刘飞,丁绍红,施建华,等.PKA、GSK-3β和CDK5对微管相关蛋白tau的位点特异性磷酸化[J].南通大学学报(医学版), 2006,26(4):235-238.

[13]周付涛,陈双容,孙学川.微管相关蛋白Tau磷酸化及其靶向抑制作用研究进展[J].生物医学工程学杂志,2012,29(4): 788-792.

[14]Martin L,Latypova X,Wilson CM,et al.Tau protein kinases: Involvement in Alzheimer's disease[J].Aging Res Rev,2013, 12(1):289-309.

[15]杨江勇,施建华,沈勤.O-GlcNAc糖基转移酶表达下调对tau蛋白磷酸化的影响[J].苏大学学报(医学版),2008,18(3): 193-196,200.

[16]Mangialasche F,Solomon A,Winblad B,et al.Alzheimer's disease:clinical trials and drug development[J].Lancet Neurol,2010,9(7):702-716.

[17]Brunden KR,Ballatore C,Crowe A,et al.Tau-directed drug discovery for Alzheimer's disease and related tauopathies:A focus on tau assembly inhibitors[J].Exp Neurol,2010,223(2): 304-310.

[18]Liu HC,Leu SJ,Chuang DM.Roles of glycogen synthase kinase-3 in Alzheimer's disease:From pathology to treatment target[J].J Exp Clin Med,2012,4(3):135-139.

[19]Hu JP,Xie JW,Wang CY,et al.Valproate reduces tau phosphorylation via cyclin-dependent kinase 5 and glycogen synthase kinase 3 signaling pathways[J].Brain Res Bull,2011,85 (3-4):194-200.

[20]Serenóa L,Comaa M,Rodrígueza P,et al.A novel GSK-3β inhibitor reduces Alzheimer's pathology and rescues neuronal loss in vivo[J].Neurobiol Dis,2009,35(3):359-367.

[21]Dominguez JM,Fuertes A,Orozco L,et al.Evidence for irreversible inhibition of glycogen synthase kinase-3beta by tideglusib[J].J Biol Chem,2012,287(2):893-904.

[22]Teodoro DS.Phase IIa clinical trial on Alzheimer's disease with NP12,a GSK3 inhibitor[J].Alzheimers Dement,2010,6 (Suppl 4):S147.

[23]Chohan MO,Khatoon S,Iqbal IG,et al.Involvement of I2PP2A in the abnormal hyperphosphorylation of tau and its reversal by Memantine[J].FEBS Lett,2006,580(16):3973-3979.

[24]Li L,Sengupta A,Haque N,et al.Memantine inhibits and reverses the Alzheimer type abnormal hyperphosphorylation of tau and associated neurodegeneration[J].FEBS Lett,2004,566 (1-3):261-269.

[25]McKeage K.Memantine:a review of its use in moderate to severe Alzheimer's disease[J].CNS Drugs,2009,23(10):881-897.

[26]Deiana S,Harrington CR,Wischik CM,et al.Methylthioninium chloride reverses cognitive deficits induced by scopolamine:comparison with rivastigmine[J].Psychopharmacology,2009,202(1-3):53-65.

[27]Sabbagh MN.Drug development for Alzheimer's disease: Where are we now and where are we headed?[J].Am J Geriat Pharmacother,2009,7(3):167-185.

[28]Shiryaev N,Jouroukhin Y,Giladi E,et al.NAP protects memory,increases soluble tau and reduces tau hyperphosphoryla-tion in a tauopathy model[J].Neurobiol Dis,2009,34(2):381-388.

[29]Gozes I,Divinski I,Piltzer I.NAP and D-SAL neuroprotection against the β amyloid peptide(1-42)[J].BMC Neurosci, 2008,9(3):S3.

[30]Matsuoka Y,Asuji,Gray A,et al.Intranasal NAP administration reduces accumulation of amyloid peptide and tau hyperphosphorylation in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease at early pathological stage[J].J Mol Neurosci,2007,31 (2):165-170.

[31]Green KN,Steffan JS,Martinez-Coria H,et al.Nicotinamide restores cognition in Alzheimer's disease transgenic mice via a mechanism involving sirtuin inhibition and selective reduction of Thr231-phosphotau[J].J Neurosci,2008,28(45):11500-11510.

[32]Wang Y,Martinez-Vicente M,Kruger U,et al.Tau fragmentation,aggregation and clearance:the dual role of lysosomal processing[J].Hum Mol Genet,2009,18(21):4153-4170.

[33]Luo W,Dou F,Rodina A,et al.Roles of heat-shock protein 90 in maintaining and facilitating the neurodegenerative phenotype in tauopathies[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104 (22):9511-9516.

[34]Dickey CA,Kamal A,Lundgren K,et al.The high-affinity HSP90-CHIP complex recognizes and selectively degrades phosphorylated tau client proteins[J].J Clin Invest,2007,117 (0021-9738):648-658.

[35]Brunden KR,Trojanowski JQ,Lee VMY.Advances in tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and related tauopathies[J].Nat Rev Drug Discov,2009,8(10):783-793.

[36]Liu Y,Su Y,Wang J,et al.Rapamycin decreases tau phosphorylation at Ser214 through regulation of cAMP-dependent kinase[J].Neurochem Int,2013,62(4):458-467.

[37]Caccamo A,Richardson SMA,Antonio S,et al.Molecular interplay between mammalian target of rapamycin(mTOR),amyloid-β,and tau[J].J Biol Chem,2010,285(17):13107-13120.

[38]赵庆霞,刘小转,李博,等.β-淀粉样蛋白25～35和人参皂苷Rb1对神经干细胞分化过程中tau蛋白磷酸化水平的影响[J].中国组织工程研究与临床康复,2011,15(27):5076-5079.

[39]Zhao HH,Di J,Liu WS,et al.Involvement of GSK3 and PP2A in ginsenoside Rb1's attenuation of aluminum-induced tau hyperphosphorylation[J].Behav Brain Res,2013,241: 228-234.

[40]李玺,张欣,张智燕,等.人参皂苷Rg1对AD模型大鼠脑片PTau、PKA影响的实验研究[J].中国老年学杂志,2009,29 (19):2468-2470.

[41]周君.远志皂苷对Aβ1-40诱导的AD大鼠大脑神经细胞凋亡及tau蛋白过度磷酸化影响的实验研究[D].合肥:安徽大学, 2010.

[42]康洁.马齿苋多糖对Tau蛋白磷酸化影响的研究[J].中国农学通报,2010,26(14):113-116.

[43]王翠.银杏内酯A防治阿尔茨海默病作用及机制研究[D].合肥:安徽大学,2012.

[44]杨吉平,罗秀成,杨石照,等.小檗碱对OA拟AD大鼠额叶皮层的作用[J].中国组织化学与细胞化学杂志,2012,21(5): 466-470.

[45]彭胜国,甘云波.蒺藜总皂苷对AD大鼠GSK-3β的影响[J].咸宁学院学报(医学版),2010,24(3):189-191.

[46]张志慧,吴相春,葛小丽,等.信号通路糖原合成酶激酶-3β在β淀粉样蛋白损伤脑微血管内皮细胞Tau蛋白表达中的作用及通心络干预研究[J].中国实验方剂学杂志,2010,16(10): 116-118.

[47]曾克武,王学美,富宏,等.加味五子衍宗方对Aβ25-35所致的PC12细胞tau蛋白高度磷酸化的抑制作用及机制[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(9):159-163.

[48]杨益昌.金思维提取物对APPV717I转基因小鼠海马神经元PP2A表达的影响[D].北京:北京中医药大学,2011.

[49]刘晓萌.金思维提取物对APPV717工转基因小鼠脑内总Tau蛋白及CDKs表达水平的影响[D].北京:北京中医药大学,2011.

[50]第五永长.银思维对拟SAD大鼠脑内tau磷酸化及其OGlcNAc修饰的调节作用及相关研究[D].北京:北京中医药大学,2011.

Advance in Drug Development forAlzheimer's Disease Targeted Microtuble Associated Protein Tau(review)

KUAI Xue-xian,YU Jian-chun,ZHANG Lan.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China

Alzheimer's disease(AD)is the general neurodegenerative disease in the elderly.Alterations of microtubule associated protein tau are closely related to the onset and progression of AD.The role of tau protein in the development of AD has been a focus in the current study of AD,with an emphasis on the identification of compounds that inhibit tau protein phosphorylation and aggregate,and accelerate tau protein depolymerization.The current research status of tau protein as target ofAD preventive and therapeutic drug was also reviewed.

Alzheimer's disease;neurofibrillary tangles;microtubule associated protein tau;drug;review

R742

A

1006-9771(2014)03-0240-05

2013-08-23

2013-08-30)

1.国家自然科学基金项目(No.81274120)；2.北京市自然科学基金项目(No.7132110)；3.北京市新世纪百千万人才工程项目(No.008-0014)；4.北京市高层次卫生人才工程项目(No.2009-3-66)；5.教育部留学回国人员科研启动基金项目(第45批)。

1.天津中医药大学，天津市300193；2.天津中医药大学第一附属医院分子生物学实验室，天津市300193；3.首都医科大学宣武医院药物研究室，神经变性病教育部重点实验室，北京市100053。作者简介：郐学先(1987-)，女，吉林松原市人，硕士研究生，主要研究方向：老年期痴呆的临床和基础研究。通讯作者：张兰。

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.03.011