当前形势下群体药代动力学在万古霉素治疗药物监测的应用漫谈

2014-01-25

中国医药指南 2014年30期

关键词：药代万古霉素动力学

（河南省襄城市第一人民医院药剂科，河南襄城 452670）

史欣

（河南省襄城市第一人民医院药剂科，河南襄城 452670）

结合群体药代动力学以及统计学方法，对与药代动力学存在相关性的一系列因素进行分析，并通过 Bayesian 反馈，从而对患者药代动力学参数进行预测。通过药代动力学，有利于给药方案以及药动-药效的研究。

群体药代动力学；万古霉素；药物监测；应用

万古霉素在临床上应用广泛，如何提高其有效性以及安全性也成为了临床工作的一个重要目标。经一系列研究和报道的深入，群体药代动力学与治疗药物监测研究不断深入。本文就当前形势下群体药代动力学在万古霉素治疗药物监测的应用进行分析。

1 万古霉素介绍

1.1 万古霉素药代动力学：在目前，药代动力学的研究包括了房室模型以及非房室模型两种。万古霉素的浓度与时间的关系较为复杂，房室模型主要以二室模型较为常见。肾功能正常的患者，一般分布相为0.5～1 h，而消除相半衰期则为6～12 h，分布容积范围为0.4～1 L/kg。而对于万古霉素的蛋白结合率，大多数研究显示为50%～55%，且药物的组织渗透会因感染以及疾病的影响出现变化。

1.2 万古霉素药物监测。对万古霉素的药物监测，主要包括以下几个参数：①谷浓度与峰浓度：曾有研究建议万古霉素的峰浓度（Cmax）控制在30～40 mg/L，而谷浓度则建议为5～10 mg/L。之后的研究显示，Cmax范围的相关研究还不明确，且范围的确定并没有结合药物的药效学特点。相关研究证实，药时曲线下面积（AUC）和最低抑菌浓度（MIC）与药效存在密切联系。大多数研究表示，对监测万古霉素Cmax与药效的联系性并不显著，而谷浓度则能够取代AUC，从而应用在万古霉素的药物监测上。②谷浓度范围优化：在目前，谷浓度的范围多为5～10 mg/L，这个数据并不是结合前瞻性研究所得，因此对于一些高MIC细菌的侵袭，谷浓度会显示出患者的不足。美国呼吸协会指南指出，在机体肾功能正常的基础上，成年人的万古霉素一开始的剂量为15 mg/kg，每12 h一次。因呼吸分泌物以及ELF中的万古霉素浓度较低，因此建议浓度为15～20 mg/L。然而事实证明，这种给药标准无法实现谷浓度的理想化。剂量的增加也会导致肾毒性。因此需要结合治疗药物监测进行给药方案设计。

1.3 万古霉素药效监测：在目前，对于药效监测，最为常用的参数主要为AUC/MIC，其中MIC作为与药物剂量方案制定联系密切的参数，需要结合微生物实验室的数据进行确定。

大多数人认为当AUC/MIC在400以上是疗效的重要参数，在使用标准剂量方案后可以推算得出AUC为250 mg/（h·L），也就是当细菌MIC为0.5 mg/L或者以下时，AUC/MIC才能够满足标准。如果MIC为1 mg/L或者以上，则表明药物剂量需要增加1倍。而剂量的增加难免会导致不良反应的出现，因此临床上需要加强对药物的监测。在目前，一般使用列线图结合谷浓度对剂量进行制定，然而因患者个体因素考虑不周，因此导致结果失真。

2 万古霉素群体药代动力学分析

2.1 群体药代动力学介绍：在目前，群体药代动力学的研究主要使用非线性混合效应模型法。在内容上主要是对患者个体因素进行分析，包括确定性变异以及随机性变异。其中确定性变异主要包括了年龄、性别、体质量、身高等，而随机性变异则包括了个体与残差变异。

2.2 房室模型：全量药代动力学研究显示，万古霉素在静滴治疗中表现为二室模型。一些研究也使用三室模型和一室模型进行研究，结果证实二室模型最为理想。

万古霉素群体药代动力学研究一般为回顾性研究，数据大多依靠药物监测数据，一般只有谷浓度和峰浓度两种，在分布相以及消除相的计算上无法确定。大多数研究表示，二室模型在临床上存在局限性，通过对CL以及Vd的估测，便能满足治疗需求。有研究对血液肿瘤患者进行分析，通过目标函数分析，结果显示二室模型的目标函数明显优于一室模型，然而拟合优度则不存在明显差异。之后结合二室模型所得的中央室分布容积以及外周室分布容积相比文献报道存在明显的差异。而一室模型能够符合拟合需求，且CL与V为5.8 L/kg以及0.98 L/kg，预测值与观测值相关性较为理想。在目前，一室模型在不同群体的疾病状况研究上得到了广泛应用，能够有效符合模型拟合以及药代动力学参数的需求。

2.3 协变量：使用经典药代动力学对万古霉素的体内发展进行研究，结果显示，药代动力学参数与患者的个体因素存在相关性，包括体质量、年龄、肾功能以及合并药物等。因研究对象的数量存在局限性，加之一系列因素的差异性较大，导致结果比较受到影响。采用简单的线性或者非线性相关，从而对清除率、半衰期以及分布容积与各个因素之间的关系进行研究。而采用群体药代动力学，其能够结合统计学原理，对不同因素的影响进行分析。

3 万古霉素给药方案

了解个体的AUC对药物治疗具有显著的价值，是治疗药物监测指标中一个理想的因素。通过经典药代动力学对AUC进行计算，这种方法一般需要对6～10个的血液标本进行采集和分析，对患者耐受性以及研究经济性不利。因谷浓度与AUC密切相关，因此可以作为1个替代参数。然而二者之间的相关性并不明确，患者病理生理因素在没得到考虑的情况下，会对研究造成很大的影响。而结合患者药代动力学参数的群体分布情况以及患者个体因素，并使用最大后验Bayesian估计法（MAP-BE）对药代动力学参数进行预测，这种方法对血药浓度以及病理生理数据的数量要求不大，在药代动力学参数的预测上相对准确。

结合Bayesian法对PPL模型进行个体化药代动力学参数预测，从而对给药方案加以调整。模型主要选择二室模型，CLcr是CL的协变量，在肾功能正常的情况下即CLcr在85 mL/min，CL的值为3.51 L/h，而在CLcr＜85 mL/min的情况下，CL为0.05×CLcr。研究显示患者静滴治疗过程中，在1 h内滴注完毕，给药间隔控制为12～48 h，并连续治疗4 d，对谷浓度以及峰浓度进行采集，采用Bayesian法进行估测，并与实测值进行比较，结果显示预测效果满意[1]。

4 万古霉素药代动力学与药效学的结合

国外研究通过建立体外药效学模型，对一组24hfAUC/MIC数据进行模拟，对万古霉素与MRSA的药代动力学-药效学结合模型进行分析，从而对万古霉素的治疗效果和性能进行评估。结果显示，细菌的生长和凋亡与Hill模型拟合，可见群体PK/PD模型能够有效对药代动力学以及药效进行反映。而ELF透过率在60%或者以下时，MRSA会出现增殖情况，加大了耐药亚群的出现率。而在ELF为80%或者以上时，这种耐药性则会被抑制。万古霉素的PK/PD在目前多为体外模型，在研究上无法完全对机体情况进行反映[2]。