最小意识状态的研究进展

刘素娟，张皓

随着急救医学和重症监护技术的发展，许多急性严重颅脑损伤患者得到了及时的挽救，但也使一些昏迷患者转为植物状态(vegetative state,VS)[1]。在意识恢复过程中，部分严重意识障碍的患者不同于植物状态，存在部分意识。这类患者相比植物状态更容易恢复认知及运动等功能。正确描述和诊断这类患者，给予积极治疗，对患者本人及其家庭甚至社会都相当有益。本文综述最小意识状态(minimally conscious state,MCS)的概念、诊断标准及治疗进展。

1 概念

1997年，Giacino等应用最小意识状态MCS来突出意识的存在，并指出其不同于植物状态和昏迷的处理及预后[2]。MCS近年来被分为两个层次，即MCS+和MCS-[3-4]。前者指患者具有较高的行为反应，如可执行指令、表达可理解的语言、用手势或者说“是或否”等做出反应，以及非功能性交流；后者指水平较低的行为反应，存在非反射性运动，如对有害刺激定位、视觉追踪、对刺激做出恰当的行为或情感反应。MCS及其分类的提出使进一步明确意识障碍的机制及其治疗成为可能，有助于意识障碍患者的康复。

2 诊断标准

2.1 临床评定

Gill-Thwaites等开发感觉形态评定康复技术(Sensory Modality Assessment Rehabilitation Technique,SMART)，用于MCS的诊断和康复[5]。Shiel等提出Wessex脑损伤矩阵(Wessex Head Injury Matrix,WHIM)诊断MCS[6]。但这些量表的精确性差，Wilson等指出MCS诊断困难，英国皇家内科医师学会建议采用多学科专家评估的方式减少误诊率[7]。2009年，Schnakers等报道，约43%意识障碍患者被误诊为植物状态。他们比较了意见一致的意识障碍诊断与昏迷恢复量表修订版(Coma Recovery Scale-Revised,CRS-R)中的意识障碍诊断，指出标准的神经行为评估在MCS的诊断上敏感性高[8]。CRS-R是目前临床上最为精确的MCS诊断量表。CRS-R指出：对指令反应稳定、注视物体、对伤害性刺激定位、说出听懂的文字、可意向性交流，这几项功能只要具备一项就能诊断为MCS。

2.2 电生理和神经影像学

临床评估有局限性，某些反应不稳定容易导致判断的误差。如果患者并发潜在的语言或非语言交流功能的缺陷，如失语、失认或失用，会使判断更加困难[4]；临床诊断为主观评定，受评定者和被评定者多重的影响。这使得越来越多的人关注于利用客观检查方法评定MCS，试图建立客观的诊断标准。

2.2.1 电生理

2.2.1.1 脑电图 数字化脑电图定量分析指出，MCS患者双谱指数高于植物状态，且与患者的预后正相关[8-9]。依据经验确定的双谱指数可以鉴别植物状态与MCS，敏感性和特异性均为75%[10]。对相位滞后指数和复合假象部分的定量分析研究指出，同一水平下MCS患者较植物状态患者α波和δ波的联系密切[11]。MCS患者是植物状态恢复患者和植物状态未恢复患者的中间型，脑电图所示的枕叶α波节律与这类患者的恢复相关[12]。

2.2.1.2 事件相关电位 脑电图不能定量感觉、运动和认知活动等细小改变，事件相关电位(event related potential,ERP)的出现解决了这一难题[10]。ERP分为被动模式和主动模式，包括5个组成波形：刺激后产生的N1波、失匹配负波(mismatch negativewave,MMN)、P3波、N400和N600波。有研究指出，ERP中前100 s的组成部分为内在电位，在意识丧失患者中始终存在；后面的组成部分为外在电位，反映皮层及皮层下活动[1]，与信息的认知处理有关。MMN振幅突然增加的患者转归好，后期能与周围环境进行交流[13]，尽管MMN不能用于区分植物状态和MCS[14]。存在P3波的患者预后较好[14-15]。研究指出，N400可以作为评估信息处理功能的重要工具，预测MCS恢复的可能性[16]。脑机接口系统(BCI)给患者提供了一种交流工具，作为一种新的电生理方法，在过去十几年进步很快；但由于其难于匹配丧失视觉或听觉等功能的患者，因此应用有限[17]。

电生理检测结果对MCS的诊断及预后有一定意义，但至今没有明确的诊断标准，仍需深入研究。

2.2.2 神经影像学 神经影像学技术可以观察意识障碍患者的脑代谢及功能的缺陷，对于诊断及预后有重要意义[18]。一项以H215O为示踪剂的研究指出，与富有感情的声音相比，噪音能诱导激活更多的大脑区域[18]。

磁共振波谱及弥散张量成像的发展提供了一项新的评估方法。波谱技术能测定N-乙酰天冬氨酸、胆碱和肌酸，标记这些生物物质可以探测神经完整性，细胞膜稳定性和细胞活性[19]。研究表明，痛觉刺激时，MCS患者比植物状态患者的皮层反应更为广泛[20]。Bruno等指出，功能神经解剖学与MCS的亚分类MCS+，MCS-相对应。相比MCS-患者，MCS+患者左半球皮层区代谢增高[21]。这些研究虽指出MCS患者有更为高级的皮层功能，但尚没有提出确定的标准指导MCS诊断，只能做为诊断意识障碍的辅助方法。

3 治疗

参照植物状态的治疗，MCS的治疗分为保守治疗及有创治疗。保守治疗包括康复、高压氧、药物及针刺等，有创治疗包括深部脑刺激、硬膜外皮层刺激、脊髓刺激和鞘内巴氯芬注射[22]。临床上通常并非单独应用某一种方法，而是多种治疗方法综合运用[7]。

3.1 康复

康复治疗可以改善意识，包括各种感觉刺激，如通过亲人呼唤、音乐治疗、增加与环境的接触等诱发广泛的行为反应[23]。早期Elliott等进行姿势变化对意识的影响研究表明，直立姿势可以诱发最大范围的行为，并且增加患者的行为次数，MCS患者对此治疗的反应较植物状态为好[24]。最近一项长期高强度的行为治疗研究表明，感觉刺激和社交干预的治疗模式可以改善MCS患者的预后，提高其行为能力[25]。研究表明，更广阔环境下来自家人的亲密刺激较普通刺激更能改善患者的行为反应，这一结果支持丰富的情感和复杂的环境对行为改善有重要意义的假说。

但这些研究缺乏对治疗对象的控制，另外粗略的结果判定使这一结论不能被广泛应用。但这些治疗方法对MCS患者的治疗效果是肯定的。

3.2 高压氧

高压氧可以提高颅脑损伤患者损伤皮层及海马区脑源性神经营养因子(brain-drived neurotrophic fator,BDNF)的进一步表达[26]。虽然目前没有高压氧治疗意识障碍患者有效的一级临床证据，但是很多专家认为，高压氧仍不失为一种很有潜力的治疗方法。临床上MCS患者一般均进行高压氧治疗，高压氧治疗开始要早，疗程也可能较长[27-28]。多项临床研究表明，高压氧对意识障碍患者的促醒有显著疗效[29-31]。但目前尚无研究指出适用于MCS患者高压氧治疗所需的压力、疗程等确切指标，需要今后进行更深入研究。

3.3 药物治疗

研究表明，中枢神经系统激动剂可以促进意识障碍患者的认知和行为功能恢复[32]。很多研究显示，急性期应用钙通道拮抗剂、外源性神经节苷酯及自由基清除剂可能有助于减轻继发性脑损害、保护脑功能、改善预后，但是此类研究大多属于三级临床证据。MCS患者给予唑吡坦干预后，恢复了语言、吞咽和肢体活动功能，其促醒机制可能与激活迷走神经改善循环有关[33]。许多神经递质对意识有影响，如左旋多巴、苯异丙胺、三环类抗抑郁药、阿米替林和抗痉挛药物等，其中左旋多巴和金刚烷胺这类影响多巴胺系统的药物对MCS患者的疗效比植物状态可能更好[34]。鞘内注射巴氯芬可促使意识恢复，但其机制尚不明确[35]。应用于MCS患者促醒治疗的药物种类较多，但尚未有统一特效的药物治疗标准。

3.4 针刺治疗

3.4.1 针刺正中神经 针刺MCS患者正中神经，可使丘脑、第一体感区、第二体感区或岛叶、额叶和前扣带回皮质的代谢增强，表明针刺正中神经能够对大脑产生一定的激活作用[20]。对昏迷患者针刺正中神经促醒，可使脑脊液中β-内啡肽下降，表明刺激后脑脊液中神经递质含量的变化可能是正中神经电刺激促醒的机制之一。亦有结合高压氧及针刺正中神经的研究，表明其有明显疗效[30]。针刺MCS患者正中神经，是MCS患者一种有效的治疗方式。

3.4.2 中医针灸 穴位针刺促醒治疗在中医学中由来已久。杨博等采用醒脑开窍法，即人中、印堂、双侧内关和曲泽、双侧三阴交配百会、四神聪、涌泉等，临床研究表明对恢复意识有显著疗效[30]。针刺内关、人中、三阴交、百会、十二井穴、合谷、太冲亦能促进意识的恢复[36]。颈部刺激风府、风池、颈夹脊、大椎等穴对意识恢复有明显疗效[37]。很多研究表明，针刺对意识恢复有效[38-40]。尽管长期以来穴位针刺促醒的临床研究疗效肯定，但其机制尚不明确，需要对针刺穴位的促醒机制进行深入研究。

3.5 有创治疗

对左侧大脑半球前额叶背外侧皮层或初级感觉运动皮层的直流电刺激，能使MCS患者临床表现提高[41]，且无明显不良反应。经颅磁刺激能够改善MCS患者的电生理活动及临床反应[42]。鞘内注射巴氯芬能改善痉挛患者的意识水平[43]。一项对214例植物状态患者长达20年的前瞻性研究指出，C2～C4节段脊髓刺激能改善植物状态患者的临床功能[44]。

这些治疗方式缺乏队列或双盲安慰剂对照设计，缺乏合适的纳入、排除标准及不规范的临床判断标准等，使得研究结果不明确。但这些方法可能有助于产生相应的理论假设，需要进一步测试。

4 结局

Estraneo等对13例MCS的研究指出，经过治疗，6例恢复一定的认知及运动功能，可以和家人交流，5例虽仍处于MCS，但行为反应也有改善，另2例死于并发症[45]。因为MCS患者相对较少，诊断及治疗的多样化，目前尚无恢复率及恢复时间的报道，但MCS的结局相比植物状态要好[1]。更有一些个案报道，病程长达19年的患者最终恢复了意识。需要指出的是，仍会有一些人永久性处于MCS。

5 问题及展望

目前临床上应用电生理和神经影像技术还不成熟，多采用综合治疗方法，但仍有许多患者长期处于MCS，恢复困难。制定MCS推荐性治疗的证据还不充足。

MCS患者需要营养支持、护理，还需不断康复和药物治疗，这给家庭和社会造成极大的负担。我国此类患者人数很多，急需制定相关政策给予经济上的帮助。

因MCS患者存在着巨大的社会和经济问题，对MCS的深入研究有利于促进这些患者的进一步康复。这需要伦理委员会制定出合适的政策对MCS患者给予特别的保护[46]。MCS患者的治疗与研究不仅是医学界的难题，同样也给伦理学带来很大的困难。

针对MCS的诊断及治疗的各项研究都对进一步明确意识及认知功能有着重要的促进作用，是目前的研究热点。但目前的研究多是单中心，样本量少，缺乏对研究对象的控制，缺乏标准化的操作流程及对照试验，使研究结果证据强度不高。今后的研究应尽可能采用大样本多中心临床对照试验，使用标准化的客观评价，并制定全面的操作流程及严格的对照试验，获得更为可靠的研究结果。

[1]Risetti M,Formisano R,Toppi J,et al.On ERPs detection in disordersof consciousnessrehabilitation[J].Front Hum Neurosci,2013,7:775.

[2]Giacino JT.Disorders of consciousness:differential diagnosis and neuropathologic features[J].Semin Neurol,1997,17(2):105-111.

[3]Bruno MA,Vanhaudenhuyse A,Thibaut A,et al.From unresponsive wakefulness to minimally conscious PLUS and functional locked-in syndromes:recent advances in our understanding of disorders of consciousness 2011[J].Neurol,2011,258(7):1373-1384.

[4]Bodart O,Laureys S,Gosseries O.Coma and disorders of consciousness:scientific advances and practical considerations for clinicians[J].Semin Neurol,2013,33(2):83-90.

[5]Godbolt AK,Stenson S,Winberg M,et al.Disorders of consciousness:preliminary data supports added value of extended behavioural assessment[J].Brain Inj,2012,26(2):188-193.

[6]Di Stefano C,Cortesi A,Masotti S,et al.Increased behavioural responsiveness with complex stimulation in VSand MCS:preliminary results[J].Brain Inj,2012,26(10):1250-1256.

[7]Hirschberg R,Giacino JT.The vegetative and minimally conscious states:diagnosis,prognosis and treatment[J].Neurol Clin,2011,29(4):773-786.

[8]Schnakers C,Vanhaudenhuyse A,Giacino J,et al.Diagnostic accuracy of the vegetative and minimally conscious state:clinical consensus versus standardized neurobehavioral assessment[J].BMCNeurol,2009,9:35.

[9]Miao W,Zhang Y,Li H.Bispectral index predicts deaths within 2 weeks in coma patients,a better predictor than serum neuron-specific enolase or S100 protein[J].JAnesth,2013,27(6):855-861.

[10]Lehembre R,Gosseries O,Lugo Z,et al.Electrophysiological investigations of brain function in coma,vegetative and minimally conscious patients[J].Arch Ital Biol,2012,150(2-3):122-139.

[11]Lehembre R,Bruno MA,Vanhaudenhuyse A,et al.Resting state EEG study of comatose patients:a connectivity and frequency analysis to find differences between vegetative and minimally conscious states[J].Funct Neurol,2012,27(1):41-47.

[12]Malinowska U,Chatelle C,Bruno MA,et al.Electroencephalographic profiles for differentiation of disorders of consciousness[J].Biomed Eng Online,2013,12(1):109.

[13]Rodriguez RA,Bussière M,Froeschl M,et al.Auditory-evoked potentials during coma:Do they improve our prediction of awakening in comatose patients?[J].J Critic Care,2013.[Epub ahead of print].

[14]King JR,Bekinschtein T,Dehaene S.Comment on"Preserved feed forward but impaired top-down processes in the vegetative state"[J].Science,2011,334(6060):1203.

[15]De Salvo S,Bramanti P,Marino S.Clinical differentiation and outcome evaluation in vegetative and minimally conscious state patients:the neurophysiological approach[J].Functional Neurol,2012,27(3):155-162.

[16]Steppacher I,Eickhoff S,Jordanov T,et al.N400 predicts recovery from disorders of consciousness[J].Ann Neuro,2013,73(5):594-602.

[17]LuléD,Noirhomme Q,Kleih SC,et al.Probing command following in patients with disorders of consciousness using a brain-computer interface[J].Clin Neurophysiol,2012.[Epub ahead of print].

[18]Heiss WD.WDH Foundation,PET in coma and in vegetative state[J].Eur Neurol,2012,19(2):207-211.

[19]Kirov II,Tal A,Babb JS,et al.Proton MRspectroscopy correlates diffuse axonal abnormalities with post-concussive symptoms in mild traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2013,30(13):1200-1204.

[20]Pistoia F,Sacco S,SaràM,et al.The perception of pain and its management in disorders of consciousness[J].Curr Pain Headache Rep,2013,17(11):1-10.

[21]Bruno MA,Majerus S,Boly M,et al.Functional neuroanatomy underlying the clinical bcategorization of minimally conscious state patients[J].Neurol,2012,259(6):1087-1098.

[22]Georgiopoulos M,Katsakiori P,Kefalopoulou Z,et al.Vegetative state and minimally conscious state:a review of the therapeutic interventions[J].Stereotact Funct Neurosurg,2010,88:199-207.

[23]Laureys S,Giacino JT,Schiff ND,et al.How should functional imaging of patients with disorders of consciousness contribute to their clinical rehabilitation needs?[J].Curr Opin Neurol,2006,19(6):520-527.

[24]Elliott L,Coleman M,Shiel A,et al.Effect of posture on levels of arousal and awareness in vegetative and minimally conscious state patients:a preliminary investigation[J].Neurol Neurosurg Psychiatry,2005,76(2):298-299.

[25]Lotze M,Schertel K,Birbaumer N,et al.A long-term intensive behavioral treatment study in patients with persistent vegetative state or minimally conscious state[J].Rehabil Med,2011,43(3):230-236.

[26]张禹,潘树义,李航,等.高压氧对脑损伤大鼠BDNF表达的影响[J].中国医药导报,2012,9(17):19-20.

[27]娄梅,罗云华.针刺联合高压氧对重度颅脑损伤昏迷患者的促醒作用[J].当代医学,2013,19(1):159-160.

[28]Sahni T,Jain M,Prasad R,et al.Use of hyperbaric oxygen in traumatic brain injury:retrospective analysis of data of 20 patients treated at a tertiary care centre[J].Br JNeurosurg,2012,26(2):202-207.

[29]尹秀玲,帅浪,冯珍.高压氧治疗对重度昏迷患者早期促醒的疗效[J].实用临床医学,2012,13(11):18～19.

[30]杨博,滕进忠,黄春玲.高压氧配合针刺治疗重型颅脑损伤昏迷患者的疗效观察[J].现代诊断与治疗,2011,22(1):23-24.

[31]缑丽霞.高压氧与右正中神经电刺激综合治疗颅脑损伤昏迷患者临床观察[J].卫生职业教育,2012,11(30):142-144.

[32]Mura E,Pistoia F,SaràM,et al.Pharmacological modulation of the state of awareness in patients with disorders of consciousness:an overview[J].Curr Pharm Des,2013.[Epub ahead of print].

[33]Machado C,Estévez M,Rodríguez R,et al.Zolpidem arousing effect in persistent vegetative state patients:autonomic,EEG and behavioral assessment[J].Curr Pharm Des,2013.[Epub ahead of print].

[34]Whyte J,Katz D,Long D,et al.Predictors of outcome in prolonged posttraumatic disorders of consciousness and assessment of medication effects:A multicenter study[J].Arch Phys Med Rehabil,2005,86(3):453-462.

[35]Oyama H,Kito A,Maki H,et al.Consciousness recovery induced by intrathecal baclofen administration after subarachnoid hemorrhage:two case reports[J].Neurol Med Chir(Tokyo),2010,50(5):386-390.

[36]何铭锋,杨志敬,谢仁明,等.醒脑开窍法合大接经法治疗持续植物状态15例疗效观察[J].新中医,2011,43(4):74-76.

[37]沈威,倪莹莹,张新斐.加强颈部治疗在持续性植物状态康复中的疗效观察[J].中国疗养医学,2012,21(11):978-980.

[38]崔俊晔,张爱华,王舵,等.促醒康复集束治疗持续性植物状态26例[J].中国中医药现代远程教育,2011,12(9):32-34.

[39]肖都.通腑泄毒法加针刺治疗痰热腑实型脑卒中意识障碍的临床研究[J].新中医,2011,5(43):14-16.

[40]俞梦瑾,刘锦,周育瑾,等.针刺与康复运动治疗重型颅脑损伤意识障碍的交互作用研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2012,12(10):1471-1473.

[41]Angelakis E,Liouta E,Andreadis N,et al.Transcranial direct current stimulation effects in disorders of consciousness[J].Arch Phys Med Rehabil,2013.[Epub ahead of print].

[42]Manganotti P,Formaggio E,Storti SF,et al.Effect of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on brain excitability in severely brain-injured patients in minimally conscious or vegetative state[J].Brain Stimul,2013,6(6):913-921.

[43]Margetis K,Korfias SI,Gatzonis S,et al.Intrathecal baclofen associated with improvement of consciousness disorders in spasticity patients[J].Neuromodulation,2013.[Epub ahead of print].

[44]Kanno T,Morita I,Yamaguchi S,et al.Dorsal column stimulation in persistent vegetative state[J].Neuromodulation,2009,12(1):33-38.

[45]Estraneo A,Moretta P,Loreto V,et al.Clinical and neuropsychological long-term outcome after late recovery of responsiveness:a case series[J].Arch Phys Med Rehabil,2013,11:22.

[46]Clausen J.Conceptual and ethical issues with rain-hardware interfaces[J].Curr Opin Psychicatry,2011,24(6):495-501.