乙肝疫苗临床应用的常见问题

杜鹤峣，王小芳，赵小兰，陈兴情

(中国人民解放军第三军医大学西南医院体检中心，重庆 400038)

慢性乙型肝炎(简称乙肝)是严重危害人类健康的疾病，患者广泛分布于世界各地。据世界卫生组织(WHO)统计，全世界约有3．5亿乙型肝炎病毒(HBV)感染者，我国是乙型肝炎高流行区[1]。乙肝病毒感染可导致慢性活动性肝炎、肝硬化甚至肝癌[2－3]，具有较强的传染性，危害极大。迄今，医学界尚无彻底清除HBV的药物，而接种乙肝疫苗是预防乙型肝炎最有效、经济的方法[4－6]，可降低继发性肝硬化和肝癌的患病率[7]。现将乙肝疫苗的种类及其临床应用常见问题探讨如下。

1 乙肝疫苗的种类

1．1 预防性乙肝疫苗

1981年，美国Merck公司从健康HBV携带者血清中分离出22 nm的HBV表面抗原颗粒，并成功研制了第1代乙肝疫苗。1985年，中国血源乙肝疫苗被正式批准进行大量生产[8－9]，但血源供应紧张且有传播疾病的风险，故血源疫苗作为预防制品只是过渡的。为克服其缺点，美国Merck公司于1986年又成功研制了酵母表达的基因工程乙肝疫苗。1991年，中国预防医学科学院病毒所联合长春生物制品研究所等单位成功研制了由中华地鼠卵巢(CHO)细胞表达的基因工程乙肝疫苗，为第2代乙肝疫苗，并于1992年投入生产重组乙肝疫苗。但除法国巴斯德病毒所的乙肝疫苗含有Pres2和S抗原外，其余的都只含有S抗原[8－9]。含有Pres2和S抗原的乙肝疫苗对免疫抑制者接种可能有效[10]。酵母乙肝疫苗制备工艺简单，酵母菌易繁殖，在过去10余年的临床应用中，其免疫效果、安全性等于或高于血源疫苗已得到证实[8－9]，故国内外较普遍使用基因工程酵母重组乙肝疫苗(YDV)。可第2代乙肝疫苗在制备过程中需严格的纯化程序和发酵技术，其巨大的设备投资和高成本投入限制了在发展中国家的推广。现在正积极研制HBV合成肽疫苗和DNA疫苗，即第3代疫苗，尚处研究阶段。此外，口服乙肝疫苗、以皮肤涂抹法的乙肝疫苗都是将来发展的新方向，期望及早问世[10]。

1．2 治疗性乙肝疫苗

治疗性乙肝疫苗是一种针对已感染HBV的机体，将疫苗形成模拟抗原，从而激发人体免疫系统，通过诱导特异性的免疫应答，从中攻克和清除HBV，最终达到治疗或预防疾病进一步恶化的天然、人工合成或用基因重组技术表达的生物制品[11]。现阶段临床试验的治疗性疫苗，可分为合成肽疫苗[12－13]、重组蛋白疫苗、DNA疫苗3种。合成肽疫苗就是将HBV的多种抗原成分组合在一起，形成模拟抗原，从而诱导机体发动免疫应答。治疗性乙型肝炎多肽疫苗属于国家一类生物制品，由中国人民解放军第三军医大学吴玉章率领研制的多肽疫苗，也是我国第1个多肽疫苗和脂质体注射剂。DNA疫苗是将编码HBV表面抗原(HBsAg)的片段(大多数连同编码前S1和/或前S2的片段)和/或核心抗原(HBcAg)的片段连接在特定载体上组成DNA疫苗，并在各种动物试验中证实可激发产生抗原特异性的细胞及体液免疫;国内汪萱怡[14]以白细胞介素2(IL－2)与IFNT融合基因质粒为佐剂的PreS2/S的治疗性乙肝DNA疫苗正在进行Ⅱ期临床研究，期望在避免乙肝治疗免疫耐受方面带来福音。这些疫苗若研制成功，批准应用，则必将为乙型肝炎治疗开辟一个新途径，为之作出重大贡献。但治疗性乙肝疫苗不能完全代替抗病毒药物，两者联合将成为新的治疗方法。只有从多途径抑制或清除HBV，才能达到临床上的高效与低复发目标。

2 临床应用常见问题

2．1 乙肝疫苗的接种

2．1．1 新生儿乙肝疫苗接种

新生儿若及时接种乙肝疫苗，90%～95%的感染可被阻断，故我国对于乙型肝炎的预防，主要策略是对婴幼儿开展乙肝疫苗免费接种。根据2010年我国《慢性乙型肝炎防治指南》[15]及国外指南，其接种方法通常采取大腿前外侧注射。其免疫程序为:乙肝疫苗第1剂在新生儿出生后24 h内尽早接种，第2剂在第1剂接种后1个月接种，第3剂在第1剂接种后6个月(5～8月龄)接种。第1剂和第2剂间隔不少于28 d，第2剂和第3剂的间隔应不少于60 d。对乙肝表面抗原阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，剂量应不少于100 IU，同时在不同部位接种20 μg CHO或10 μg重组酵母乙肝疫苗，在1，6个月时分别接种第2，第3剂乙肝疫苗，可明显降低母婴垂直传播的概率。也可在出生后12 h内先注射1剂乙肝免疫球蛋白，剂量不小于100 IU，1个月后再注射第2剂乙肝免疫球蛋白，剂量不小于100 IU，并同时在不同部位接种1剂20 μg CHO或10 μg重组酵母乙肝疫苗，间隔1，6个月分别接种第2，第3剂乙肝疫苗。新生儿在出生12 h内注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗后，可接受乙肝表面抗原阳性母亲的哺乳[16]。

2．1．2 新生儿外的人群乙肝疫苗接种

接种对象为所有乙肝易感染者，包括未曾接种乙肝疫苗或曾接种乙肝疫苗表面抗体滴度已低于保护水平者;尤其是高危人群，如医务工作者、乙肝表面抗原阳性患者的家属，频繁输血或血制品、血液透析、器官移植患者等人群。接种方法为上臂外侧三角肌肌肉注射[17]。接种剂量和程序:按国家规定乙肝疫苗的接种程序接种，一般接种 3 剂，按“0，1，6 个月”程序。“0，1，6 个月”免疫程序中“0”即为第1剂起始时间，“1”为第1剂注射后间隔1个月接种第2剂，“6”为第1剂注射后间隔6个月后接种第3剂。对于计划怀孕、频繁变动驻地等急需乙肝免疫者可采用快速接种，如d0、7、21或 d0、7、14方案。对乙肝两对半定量检测中表面抗体滴度低于10 mIU/mL时，建议加强接种1剂乙肝疫苗。目前，关于乙肝疫苗加强接种的建议尚未统一。

2．2 意外暴露于乙型肝炎后的预防

一些特殊情况下，如被乙肝表面抗原阳性者血液溅入眼结膜或被其血液污染的针头、刀刺伤或输入乙肝表面抗原阳性者血液，要及时进行处理，否则会造成HBV感染。一般应立即(24 h之内)肌肉注射乙肝免疫球蛋白200～400 IU，之后按“0，1，6个月”程序接种乙肝疫苗[15]。

2．3 乙型肝炎疫苗接种不良反应

由于个体差异，可出现注射部位红肿或硬结、全身疲乏等症状，无需特殊处理，24～48 h内可自行消退。罕见的不良反应:偶有发热，甚至体温(T)≥38℃;1．8%过敏性休克，要及时抢救;过敏性皮疹、过敏性紫癜、多发性脑脊髓膜炎，要及时就医对症治疗。在接种疫苗时应严格掌握适应证。

2．4 乙型肝炎疫苗接种禁忌证

乙型肝炎疫苗接种常见禁忌证有，对疫苗成分或第1剂接种后有严重过敏反应(荨麻疹、呼吸困难、口和咽喉部水肿、血压下降、休克等过敏症状);发热、患急性或慢性严重疾病、过敏体质。缓种人群包括急性感染或其他严重疾病者，待病愈或病情缓解后进行接种。新生儿若严重畸形、新生儿窒息及低体重儿应暂缓接种乙肝疫苗。

2．5 乙肝疫苗接种无或弱应答者

正常人群中约有5%～10%的人接种乙型肝炎疫苗后不产生乙型肝炎抗体[18]，个别人甚至连续多次增加接种仍无抗体产生，出现这种情况的原因很复杂，可能与以下因素有关。

疫苗因素:疫苗效价，抗原含量导致乙型肝炎疫苗效价过低;疫苗种类，当前的乙型肝炎疫苗是通过基因工程制造的纯度很高的重组乙型肝炎表面抗原(HBsAg);保存，疫苗是一种蛋白质，同其他蛋白质类药物一样，必须保存在2～8℃范围内才最稳定，如在存贮、运输和使用过程中所处温度过低或过高，使疫苗冻结或凝结，其免疫效果就可能降低或丧失[19]。

机体因素:已发生隐匿性感染:有少数患者在接种疫苗前已感染了乙肝病毒，但其乙肝表面抗原的量很少，用现有检测方法不能检出[20];数据显示年龄过低或过高[21]、男性[22]、肥胖[23]无或弱应答率相对较高;免疫功能低下、免疫缺陷:有晚期肾病、器官移植后、恶性肿瘤、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者等类似情况的人不易产生抗体[18]。此外，吸烟、喝酒、吸毒等不良嗜好亦会影响免疫效果[17];免疫应答迟缓:机体抗体滴度达峰值时间延迟，在常规复查乙肝抗体时间内未产生或产生少量抗体，致检测结果为阴性或弱阳性。

接种因素:接种部位不在上臂三角肌[17－19，24]，接种程序未选用“0，1，6 个月”最佳方案[17，25]。

遗传因素:乙肝疫苗接种后的应答水平可能与人类白细胞抗原有关[17，19，26]。研究表明，无或弱免疫应答者的一级亲属对乙肝疫苗的免疫应答能力低于强应答者的一级亲属，具有乙肝携带家庭背景的人，对疫苗的应答较弱[27－28]，实际上也是易感染乙肝病毒并成为乙肝携带的高危人群。

检验因素:实际上机体已产生抗体，但因检测方法或试剂因素未能发现乙肝表面抗体的踪迹，致结果呈阴性或弱阳性[29]。

出现上述情况时，目前的主要手段是提高乙型肝炎疫苗免疫应答率，其方法包括以下几个方面。

更换疫苗:对完成免疫程序后无应答者，建议接种60 g重组乙肝疫苗(酵母)或选另一生产厂家的乙肝疫苗按程序接种。对接种血源性乙型肝炎疫苗无应答者，可改用基因工程重组乙型肝炎疫苗接种，以提高低应答率;对接种无前S蛋白乙型肝炎疫苗后无应答者，可改用有前S蛋白的乙型肝炎疫苗。

增加接种剂量或次数[30]:可增加单次剂量(如使用安在时40 μg/次)或增加次数，可加注 1～2 剂，并可采用“0，1，6，12 个月”的免疫程序。

与其他疫苗或免疫佐剂联用[19，24]:在接种乙型肝炎疫苗佐剂同时，合用卡介苗或牛痘苗，小剂量的IL－2或细胞集落刺激因子[27]，以增加对乙型肝炎疫苗的免疫应答。

改变接种途径:首选上臂三角肌肌肉注射[19，24];也有报道对肌肉注射疫苗后无应答者可改为皮内注射，可提高抗体阳性率[19，24，31]。倘若仍未产生抗体，则应注意排除是否为免疫应答迟缓或隐匿性感染，以及是否存在HBV变异情况等。

2．6 其他

乙肝病毒变异后，其生物特性有了新的变化，可使疫苗无法发挥作用;此外，一些HBV感染者，HBsAg的亚型有所不同，且亚型种类较多，而乙型肝炎疫苗是针对常见的病毒亚型而设，所以难免有顾及不到的较为罕见的亚型，疫苗对此不能产生保护作用。

3 结语

总之，乙型肝炎疫苗接种是预防乙型肝炎的可靠方法，但也不是绝对一劳永逸。接种后一定要检验接种效果和随访抗体滴度，当滴度小于保护值时，要及时补种，使体内经常保持有效的抗体滴度，这样才能有效地预防HBV感染，真正达到预防乙型肝炎的目的[32]。

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