右美托咪定在围术期镇痛作用的研究进展

冷亚书,李龙云,胡宇博

(吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033)

右美托咪定(DEX)是一种新型的a2-肾上腺素受体激动剂，其受体选择性为(a2∶a1)为1600∶1。相对于可乐定(受体选择性220∶1)，DEX是一种高效、高选择性a2受体激动剂。a2受体广泛分布在中枢及外周神经系统和肝、胰、肾等多个器官，因此，右美托咪定具有抑制交感神经、镇静、镇痛、催眠、遗忘和麻醉作用，不良反应少且轻。DEX于20世纪80年代开发，在1999年被美国FDA批准用于重症监护室(ICU)的短时间镇静和镇痛，2008年FDA批准用于非插管患者在手术和其他操作前和术中的镇静，2009年FDA批准可用于全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。近年来随着右美托咪定在围术期的广泛使用和药物研究的不断深入，其在围术期镇痛作用也越来越受到重视。本文就右美托咪定在围术期镇痛作用做一简要综述。

1 右美托咪定的镇痛机制

1.1 外周神经的作用

DEX可以通过抑制外周神经C纤维和Aa纤维从而发挥镇痛作用[1]。Brummett等[2]认为DEX对外周神经的作用可能与阻滞动作超极化激活的阳离子电流(Ih)有关。国外多个基础科学的研究已证实DEX对周围神经的作用，是通过外周神经a2肾上腺素受体，而不是全身镇痛和其他a2肾上腺素受体的作用[3，4]。

1.2 脊髓水平的作用

DEX通过激动脊髓突触前膜和后膜上的a2受体，使细胞产生超极化，从而使传递的疼痛信号受抑制[5]。Dawson等人[6]通过鞘内注射DEX证明其与笑气产生协同镇痛作用是在脊髓水平的受体介导。

1.3 脊髓上水平的作用

蓝斑核是中枢神经系统a2肾上腺素受体的密集部位，是合成去甲肾上腺素的主要部位；同时，也是下行去甲肾上腺素能通路的起源，与机体应激、认知等功能密切相关。DEX通过抑制蓝斑核以及投射到脊髓的下行a2肾上腺素受体，不仅可以发挥镇静作用，还可以抑制P物质和其他伤害性肽类的释放，从而抑制脊髓背角伤害性刺激的传递，进而终止疼痛的信号转导[7，8]。Shirasaka等人[9]研究发现DEX的中枢性镇痛作用可能与激活大鼠下丘脑室旁核神经元的G蛋白耦合内向K 离子电流有关。

1.4 基因水平

也有学者[10]研究发现DEX的镇痛作用在基因水平上可能与丝氨酸/苏氨酸激酶—蛋白激酶 B(PKB/Akt)有关。

2 右美托咪定作为围术期镇痛药物的应用

2.1 DEX用于全身麻醉镇痛

2.1.1 DEX用于全身麻醉超前镇痛

Kissin[11]认为，DEX超前镇痛通过阻断从损伤组织至脊髓的向心束，可以阻止或抑制手术应激，从而保护中枢神经免受手术伤害性刺激的影响。Gu等[12]在切口痛大鼠模型中，麻醉前10分钟分别给予12.5 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg的DEX进行预处理，结果发现：瑞芬太尼在术后48 h后出现热痛觉过敏和机械性痛觉过敏，12.5 μg/kg剂量的 DEX预处理仅能防止术后48 h瑞芬太尼诱发的机械性疼痛，而25 μg/kg、50 μg/kg剂量的DEX剂量预处理能防止术后48 h的瑞芬太尼诱发的热痛过敏和术后24 h的机械性疼痛。实验证实DEX可防止瑞芬太尼剂量和时间依赖型的痛觉过敏。Schmidt等[13]发现术前给予儿童1.0 μg/kg可明显减少术后吗啡的消耗量，并降低了吗啡引起的术后恶心、呼吸抑制等副作用。刘诚等[14]在小儿腺样体手术麻醉中将1 μg/kg和0.5 μg/kg右美托咪定术前滴鼻，可有效安全有效地应用于婴幼儿进行七氟烷诱导麻醉，而且减少术后躁动及镇痛要求，减少患儿对手术的恐惧心理，平稳度过整个围术期的各种刺激，其剂量选择1 μg/kg优于0.5 μg/kg。郭迎霞等[15]研究发现在妇科腹腔镜麻醉前25-45分钟进行1 μg/kg的DEX进行滴鼻预处理可有效防止或者减轻诱导期丙泊酚注痛。赵以松等人[16]研究发现使用DEX进行超前镇痛的患者在术后采用芬太尼的使用剂量以及自控镇痛泵按压次数均明显减少，说明采用右美托咪定超前镇痛处理有良好术中镇静作用，能增强芬太尼镇痛效果，且不会引起麻醉苏醒期延长以及不良反应增加，具有较好的安全性。

2.1.2 DEX用于全身麻醉维持期镇痛

Dawson等人[6]在大鼠模型中研究发现腹膜内或鞘内注射DEX可增强笑气的镇痛作用。Kanda等[17]发现心血管手术前按6 μg/(kg*h)的负荷量泵注10 min后，术中以0.7 μg/(kg*h)速度持续泵注可明显减少术中丙泊酚和芬太尼的用量。Gregoire Blaudszun等[18]在一项荟萃分析中发现：术中应用DEX可显著降低术后吗啡用量，并且显著降低了术后疼痛强度，并且显著降低术后恶心呕吐发生率，且不增加苏醒时间，不良反应少且轻。Fragen等[19]研究表明老年患者择期手术中，以靶浓度0.6 μg/L注射DEX可减少术中七氟醚MAC值达17%。

2.2 DEX用于椎管内麻醉镇痛

Niu等[20]在一项关于脊柱麻醉中静脉和鞘内注射DEX影响的Meta分析中发现：静脉注射和鞘内注射DEX可显著延长椎管内麻醉的感觉和运动阻滞的持续时间和术后第一次开始应用镇痛药物的时间。该研究同时指出：虽然DEX在椎管内应用时并不引起低血压，而且引起的心动过缓可以用阿托品纠正，但是DEX的鞘内应用缺乏广泛研究，其对神经系统的迟发性毒性反应缺乏相关数据。因此不建议鞘内注射右美托咪啶。Akin等人[21]研究发现椎管内麻醉术中静脉注射DEX可减少硬膜外镇痛药物的用量。

3 DEX在术后镇痛中的应用

3.1 DEX经静脉连续输注术后自控镇痛(PCIA)的应用

Lin等[22]在术后镇痛泵中加入1 mg/ml吗啡和5 μg/mlDEX用于术后镇痛。结果显示DEX合用吗啡较单用吗啡产生镇痛作用显著增强，同时减少吗啡的用量，并可减弱吗啡引起的恶心呕吐的不良反应，且未导致额外的镇静和不良血流动力学的变化。Sadhasivam等[23]在一项针对脊柱侧凸儿童接受脊柱外科手自控镇痛研究中指出：术后24 h吗啡PCA泵中合用DEX可显著降低吗啡的用量。Ramsay等[24]研究证实DEX可增强阿片类药物在开胸手术后镇痛作用，减少镇痛药的用量，此作用时间可能维持术后48 h以上。

3.2 DEX经硬膜外连续输注术后自控镇痛(PCEA)的应用

彭粤等[25]研究发现使用1 μg/kg的DEX联合1%罗派卡因用于混合痔外剥内扎术后硬膜外自控镇痛，镇痛效果好，安全且不良反应少。林森等[26]研究发现DEX1 μg/kg复合 1%罗哌卡因用于混合痔术后硬膜外自控镇痛效果确切，安全，值得临床应用。

3.3 DEX经局部连续输注术后自控镇痛的应用

Bengisun等[27]对48例接受全麻下肩关节镜手术，给予肌间沟臂丛神经阻滞用于术后镇痛，在术后四小时经肌间沟导管连接PCA泵，给予100 mg左旋布比卡因(0.5%)、50 μg肾上腺素和10 μg右美托咪定的混合液20 ml，程序设置为5 ml/h，追加量为2 ml，锁定时间为15分钟。结果显示：在术后24 h内，DEX增强了布比卡因的镇痛作用，并且提高了患者的满意度，且没有发生任何血流动力学变化。

3.4 DEX在关节腔内注射用于术后镇痛的应用

R. R. Al-Metwalli等[28]将60例行膝关节内镜手术的患者随机分为三组，对照组静脉内和关节腔内分别注射20 ml生理盐水，关节内组静脉输注20 ml生理盐水，关节内输注20 ml含1 μg/kg的DEX，静脉组静脉输注20 ml含1 μg/kg的DEX，关节腔内输注20 ml生理盐水。结果显示：腔内输注DEX提高了膝关节镜术后的镇痛强度，延长了术后第一次有镇痛需求的时间，减少了术后镇痛药物的应用。

4 DEX在外周神经阻滞中的应用

Brummett等人[29]将较高剂量的DEX复合布比卡因用于大鼠坐骨神经阻滞的研究中，发现单独应用并不引起明显的运动或感觉神经阻滞，而两种药物联合应用明显延长感觉和运动阻滞的持续时间，并且在24 h之内较对照组出现较少的神经炎症。Fritsch等[30]对62例行择期肩部手术的患者在超声引导下行臂丛神经肌间沟神经阻滞，给药方式为单独给予12 ml 0.5%罗哌卡因或者给予0.5%罗哌卡因加150 μg DEX。结果显示：罗哌卡因复合DEX应用于择期肩部手术时的肌间沟臂丛神经阻滞，加快感觉和运动阻滞起效时间，可以延长阻滞时间和改善术后疼痛。Esmaoglu A等[31]对60例择期前臂或手部手术患者行臂丛神经腋路阻滞，给药剂量为： 0.5%左旋布比卡因40 ml(200 mg)+生理盐水组1 ml(n=30)，或者0.5%左旋布比卡因40 ml(200 mg)+右美托咪定1 ml。研究结果发现，DEX加入左旋布比卡因，缩短了感觉和运动阻滞起效时间、阻滞持续时间延长。Obayah等[32]对30例接受腭裂修补术的儿童进行双侧腭大神经阻滞，给药剂量为：每侧给予0.25%布比卡因0.5 ml或者0.25%布比卡因复合1 μg/kg的DEX，结果显示1 μg/kg的DEX显著延长镇痛持续时间，比例接近50%。

5 右美托咪定用于围术期镇痛的前景

综上所述，DEX可以通过多种机制发挥在围术期镇痛作用，已经广泛应用于各个年龄段的人群，不仅贯穿围术期的整个过程(术前，术中和术后)，而且可以通过静脉、局部、滴鼻、椎管内、鞘内等多种途径进行给药。但DEX在椎管内、鞘内等给药途径的安全性尚待进一步研究，而且相关的机制并未完全明确，因此该途径给药需慎重。相信随着DEX在围术期镇痛方面的不断应用和深入研究，DEX将成为麻醉医师围术期疼痛管理的利器。

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