阳气失于和利与变应性鼻炎高分泌机制的探讨

王仁忠，季旭明

(1．山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014;2．山东中医药大学，山东 济南 250011)

变应性鼻炎(AR)的发病涉及众多炎症因子的网络反应。其基本的病理特征是鼻腔局部水液代谢障碍，导致过度分泌或者吸收不足，患者出现鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞等症状，严重影响工作与生活质量。更有部分病人只表现为清涕不断，如何有效控制其过度分泌一直以来是研究的重点之一。

1 现代医学对AR高分泌机制的认识

正常情况下鼻腔黏膜组织能够分泌足够的液体，以保持气道的水液平衡及抵御细菌入侵［1－2］，液体的分泌及吸收处于动态平衡状态，如果这种状态被打破，必然导致鼻腔生理功能的紊乱。AR过度分泌的机制中，核因子－κB((Nuclear factor－kappaB，NF－κB)信号通路活化，通过下游信号通路调控鼻腔黏膜水通道蛋白(AQPs)及分泌型黏蛋白(MUC)表达，从而影响水液分泌和吸收的平衡，是主要机制之一。近年来，NF－κB已经被认为是变态反应性疾病复杂“网络结构”的中心环节［3］。因此，NF－κB信号通路能够对多种蛋白的转录起到调控作用，通过对免疫和炎症相关因子及炎症递质的表达，在炎症和免疫反应中起到枢纽作用［4－5］。

1．1 NF－κB信号通路调节水通道蛋白影响AR的水液代谢障碍

水通道蛋白(aquaporins，AQPs)是一组与水转运有关的细胞膜转运蛋白，在体内液体转运和分泌方面具有重要的生理作用［6］，在人和大鼠黏膜中，AQP1和AQP5对于维持鼻腔的水液平衡发挥重要作用［7－8］。

1．2 NF－κB信号通路调控分泌型黏蛋白影响AR的高分泌

分泌型黏蛋白是研究慢性炎症分泌物增多的关键，鼻腔分泌物过多是变应性鼻炎的主要特征，由于黏蛋白(MUC)的过多分泌，又不能被及时清除，造成呼吸道的阻塞，MUC过多分泌并基因表达上调已经成为这类疾病的重要特征之一［9］。

体内和体外实验研究均表明，Th2细胞因子如IL－4、IL－9能诱导粘蛋白基因的转录和黏蛋白的过度分泌［10－11］;人体抗原激发试验也发现抗原激发后黏蛋白基因转录和表达增强，这在一定程度上解释了变应性鼻炎患者黏蛋白过度分泌的机制［12］。TNF－α干预小鼠后，气道黏蛋白 MUC5AC基因表达明显增高［13］。炎性介质以及神经机制也可以增加黏液分泌和合成，诱导血浆渗出，上调MUC基因表达，引起杯状细胞增生［14］。

综合以上机制，变应性鼻炎时，NF－κB信号通路激活后，NF－κB信号通路既可与cAMP/PKA信号传导途径下游－磷酸化的CREB竞争性结合转录辅助因子CBP，下调AQP5和AQP1的表达;又可以激活炎症细胞因子网络，通过炎症细胞因子下调AQP5和AQP1的表达，上调MUC5AC和MUCSB表达，引起鼻腔分泌物增多或分泌物清除与重吸收障碍，导致变应性鼻炎局部水液代谢障碍，分泌和吸收失衡，出现鼻流清涕、鼻痒、喷嚏、鼻塞等症状。

2 AR的高分泌状态是中医药干预治疗的切入点

变应性鼻炎属于中医“鼻鼽”范畴，其最早见于《内经》，在《素问·脉解》记载“……所谓客孙脉则头痛、鼻鼽、腹肿”，王冰在《补注黄帝内经素问》中注解“鼽，鼻中出水也”。随后隋、唐及宋代医家将“鼻流清涕”列出专节。如金·李杲《内外伤辨惑论》“元阳本虚弱，更以冬月助其今，故病者吾嚏，鼻流清涕，寒甚出浊涕，嚏不止”。清·张璐《张氏医通》记载“鼻鼽者，鼻流清涕也。”明·戴思恭《秘传证治要诀·卷三十》:“鼻塞流涕不止，有冷热不同，清涕者，脑冷肺寒所致。”清·张璐指出“鼻鼽者，鼻流清涕也”(《张氏医通·卷八》)。诸多医家都提出“鼻流清涕”的症状，说明变应性鼻炎的高分泌状态早已引起古代医家的注意。

通过文献研究发现，古人对于AR的认识与现代医学对变应性鼻炎高分泌机制研究非常吻合，古人对于鼻鼽最原始的认识就是“鼻流清涕也”，变应性鼻炎病人频繁流清涕就是与人体通调水道功能失常有关，具体讲就是与病人鼻腔黏膜腺体的一种高分泌机制有关，研究变应性鼻炎的高分泌机制实际上是抓住本病发病的最关键环节之一。它对于我们确定中医治则治法及组方用药有着重要的意义。

3 和利阳气与抑制AR的高分泌机制

在有了上述认识后，我们又基于《内经》有关喷嚏产生的机理以及大规模中医临床调研，寻找变应性鼻炎发病的关键因素。首次提出变应性鼻炎新的中医发病观－“阳气失于和利”，提出阳气失于和利是变应性鼻炎发病的关键，建立了变应性鼻炎发病核心规律的辨证体系，倡导以“和利阳气”为主治疗本病。

《灵枢·口问》载有:“人之嚏者，何气使然?岐伯曰:阳气和利，满于心，出于鼻，故为嚏。”指出人偶尔打个喷嚏不是病，而是人体阳气和利、人身自卫的一种本能。但是像变应性鼻炎这类病人频繁打喷嚏则属于病态表现，而出现这种病态的根本原因在于人体阳气失于和利。

阳气的生理功能主要表现为:卫外固表、温煦柔养、促使津液的生成与运行、行血。当人体阳气不足或郁滞于内，即我们提出的阳气失于和利时，导致卫外功能失常，人体温煦功能不足，津液的生成与运行不畅就会出现体内水液代谢的异常。肺具有通调水道的功能，而肺开窍于鼻，水道不利则表现为变应性鼻炎的典型表现即鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞，并且其发病与气候变化有密切关系。从变应性鼻炎的临床发病特点来看，本病与阳气失和有着密切关系，正如清·薛华培《寄生良方·鼻门》所言:“风寒乘之，阳气不利，则为壅塞，或为清涕。”

扶阳气是贯穿在《伤寒论》六经病中的基本思想，但从历代医家医籍医论中可以发现，扶阳气的概念并非局限于温阳，也包含保护阳气、资助阳气、调理阳气等方面。在扶阳方法上，仲景把宣通与温补作为调治阳气的两大法门，一方面注意保持阳气运行的宣通，从而使其功能得以实现，另一方面对阳气虚损则大力温补。和利阳气治疗变应性鼻炎也包括温补阳气和宣通阳气两个方面。

因此，我们提出的和利阳气即从温补、调和、通利阳气着手，使变应性鼻炎病人的阳气能正常输布、通达于体表，从而发挥其温煦、卫外、开发腠理、通行水道的作用，更能从根本上解决变应性鼻炎高分泌机制问题。

4 进一步研究思路

基于NF－κB介导的AR高分泌机制，研究和利阳气法改善鼻腔水液代谢障碍的分子机制是我们的研究目标。

在以前的课题研究中，我们主要侧重对临床症状的缓解及变应性鼻炎中Th1/Th2平衡的研究，而对于引起变应性鼻炎的高分泌机制却很少研究。在《内经》理论指导下，运用和利阳气法干预NF－κB信号通路的机制是怎样发生的?NF－κB信号通路下游是如何干预变应性鼻炎高分泌机制的?为了回答以上问题，我们将在以后课题研究中以NF－κB介导的AR高分泌机制为切入点，并基于前期的科学研究，提出“和利阳气法干预NF－κB信号通路介导变应性鼻炎高分泌机制”这一科学假说，综合运用临床病例研究及动物实验研究，先运用蛋白芯片技术进行对差异表达蛋白的检测，同时运用免疫组织化学、Q－RT－PCR方法，进行差异表达蛋白的定位及mRNA含量分析，研究AR高分泌性的分子机制，定位益肺调血汤的分子靶点;以AR患者为研究主体，与服用辛苓颗粒患者作横向比较，同时与益肺调血汤有效干预后的变化作纵向比较，进行行为学评价，炎症细胞因子检测及NF－κB，AQP5等蛋白和基因表达的检测。深入探讨和利阳气法指导下对变应性鼻炎高分泌机制的调控作用，从而控制机体变态反应性炎症的发展，改善患者的生活质量。

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