个体化医学的经济学价值及其发展策略

唐密，刘宝

个体化医学（personalized medicine）是近年来提出的新概念，它强调基于个体情况给予适宜的治疗方案，目前在肿瘤诊断与治疗领域中开展的靶向治疗（targeted therapy）、基因诊断与治疗（gene diagnosis and therapy）都是个体化医学理念在临床实践中的应用。事实上，对于同一种疾病，医生往往按照经验处方用药与治疗。但已有的研究发现，患者对于药物疗效以及毒性反应均存在个体差异，而这些差异很可能决定治疗成败。通过基因检测，可以识别和筛选出易感基因亚组群或对某种治疗可能有良好反应的亚组人群，有针对性地进行预防治疗，达到预防疾病发生、提高疗效、降低毒副作用、延长生存时间、以及提高生活质量等一系列效果。随着科技不断发展进步，人类基因测序变得越来越价廉和便捷，以靶向治疗和药物基因组学（pharmacogenomics）为典型代表的个体化医学具有巨大的发展潜力。本文将重点阐述个体化医学的经济学价值，并探讨个体化医学面临的主要挑战及未来发展，为深化人们对个体化医学的认识提供参考。

1 个体化医学的经济学价值

对个体化医学经济学价值的判断离不开经济学评价的三个基本要素，即成本、健康效益以及个体化医学与非个体化医学的比较。

已有研究表明，个体化医学比非个体化医学具有更好的经济学优势[1]。在临床领域，药物基因组学通过药物反应的基因决定物来选择治疗方式，通过提高药物有效性和减少副作用来提高健康效益。一般而言，在治疗前进行的基因检测所避免的不必要治疗费用远高于基因检测本身的费用。基因检测技术的快速发展使得测序价格大幅度下降，也使得相关研究得以大量进行，这些研究费用主要包括直接的测序费用，以及样本的获得、检测[2]。

以头颈癌为例，全球每年大约有 100 万人被诊断患有头颈癌，其中有一半人会死于这种疾病，但如果能够早期诊断，就可挽救其中三分之一患者的生命。然而目前的诊断方法（如 CT、MRI、PET-CT 或支气管镜检等）费用较高，整个疗程要花费 17000～22000 欧元，而早期基因诊断所需费用则相对较低，诊断更加精确，并且无痛[3]。

另一个体现个体化医学经济学价值的重要例子是基于人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的基因检测和单抗疗法，该法是确定乳腺癌靶向治疗药物的重要基础。约 30% 的原发性乳癌患者会在早期检测出 HER2 基因表达的蛋白质，这些患者通过曲妥珠单抗疗法可以获得很好的治疗效果，而相应的基因检测费用在 45～145 美元之间。

个体化医学的经济价值是检验其能否转化为临床实践的重要因素[4]。根据一个关于 2004–2009年基因检测的经济学评价结论，4 个结肠癌筛检试验结果显示，基因检测及高风险人群的筛检项目具有成本效果优势，囊胞性纤维症筛检的成本效果优于非筛检，筛检费用远低于易感者后期患病的治疗费用[5]。

Djalalov 等[6]利用马尔可夫模型比较了基因检测和多奈哌齐预防性联合治疗与常规治疗阿尔茨海默病的成本效果，通过对 30年数据的模拟分析发现，与常规治疗相比较，基因检测和多奈哌齐预防性联合治疗增加了 0.027 个质量调整生命年，同时增加了 1015 加元的费用，即联合疗法每增加一个质量调整生命年的费用比常规治疗增加了38016 加元，这提示了基因检测结合预防性多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的成本效果优势。

Zhu 等[7]研究了表皮生长因子受体基因突变分型结合易瑞沙维持治疗晚期非小细胞肺癌的效果，基因导向治疗的费用为每 10年 7718 美元，常规治疗的费用为 26149 美元，基因导向治疗比常规治疗增加了 0.74年期望寿命和0.46 个质量调整生命年，该研究也提示基因导向的易瑞沙维持疗法是具有成本效果的。

2 个体化医学面临的挑战

从以上分析不难看出，个体化医学离不开伴随诊断（companion diagnostics），即通过分子化验来测试蛋白质水平、基因或者亚群基因突变，然后选择恰当药物和剂量的诊断治疗技术。

生物标记物测试可以增加药物研发的成功率[8]，生物标记物诊断面临的挑战是在患者利益、经济价值和临床价值三者中找到平衡，医药企业开始把更多的注意力放在生物标记物诊断和基因诊断上面，确定患者对药物反应的可能性或用药副作用，从而协助医生做出合理用药和治疗的决定。

基因诊断的研发有两种模式：一是药物进入市场后，相应的诊断再进入市场；二是诊断和药物一起研发，作为共同体进入市场。目前大部分药物在研发的同时都伴随着生物标记物项目，这样能提高市场的吸引力，支持更高的药品价格。

但目前关于伴随诊断的经济学评价证据尚不充分，也缺乏结合长期临床研究的经济学评价[9]。

即使是单纯的基因诊断技术，也可能为后期市场进入者提供更高的价值，这是因为基因诊断和相应治疗诊断试验把等待治疗的患者划分为不同的亚组，从而细分了市场，一个基因诊断药物能够识别一群患者，其对应的治疗效果显然较出众，该部分人群相应可能较其他人群可接受更高的药物或治疗价格[10]。尽管伴随诊断可以很大程度影响临床决策，但只有少部分费用被纳入医保，这对伴随诊断的市场推广带来挑战。

个体化医学还面临另两个挑战，一是初期药费较高，二是无法保障低收入群体的可及性。其他的难题包括新技术该如何与传统疗法衔接，如何规范，以及谁来支付医疗成本，谁可以获得试用权等[4]。

在美国，个体化药物的数量和伴随诊断的使用在过去的十年中逐渐增加。从 2001年少数的药品发展到 2011年的几十种。然而，这些数字还没有达到 2001年完成人类基因组项目时预定的期望值。个体化药物与伴随诊断被分开监管以及相关规范指南的缺失对使用个体化药物和伴随诊断进入医保报销补偿的推动乏力[11]。

3 推动个体化医学进一步发展的几个策略

首先，推动个体化医学的发展需要进一步给出更多的体现个体化医学经济学优势的证据，需要开展更多的与个体化医学临床试验平行的经济学评价研究。而且，应扩展个体化医学的经济学评价，从集中关注个体化治疗，转为既关注个体化治疗，也关注伴随诊断技术，包括降低肿瘤风险的靶向干预技术（如筛检、高风险亚群的患病预测评估、肿瘤标记物的诊断测试以及基因突变测试），还关注对个体化治疗与伴随诊断相结合的经济学评价，全面提升个体化医学的经济学证据质量和层次[12]。

其次，进一步提高医保管理部门等利益相关者对个体化医学的认识，更快地将有明确经济学证据的个体化治疗和伴随诊断技术纳入医疗保险报销范围。

第三，推动个体化医学的进一步发展还需审视和改进目前的药品审批流程。

常规的临床试验需要经历四个阶段，第一阶段通过剂量反应得到给药的安全剂量，第二阶段通过纳入更多的患者参与药物的有效性评价，以及第三阶段更大规模的临床评价，最后是获批后的上市后监测。事实上，能够走完整个临床试验流程的药物是极少数，而且，人们已经注意到，在实验室有效的药物最后却难以进入市场的一个重要原因是没有选择性地筛选出靶向人群。

2008年，在没有安慰剂对照组的克里唑蒂尼的试验中，证实间变性淋巴瘤激酶（ALK）的融合蛋白和 EML4 蛋白质是由于染色体重新排列生成的，这种现象在约 4% 的肺癌患者体内发现，ALK-EML4 融合基因是癌症的致病因素，但能被克里唑蒂尼有效抑制。药物试验中，医生仅将体内ALK 生物标记物显示阳性的患者作为实验对象，发现克里唑蒂尼能使肿瘤大量萎缩，并且非常迅速，有些在 48 h 内就见效，即使只有 82 人参与试验，但结果仍有显著的统计学意义，如今这些患者都已康复。克里唑蒂尼在 2年内就获得 FDA 的批准，这可以视为个体化医学推动药品审批领域改革的成功范例。因此，如果将个体化医学引入到药品审批的临床试验中，对患者进行基因标记物初筛，阳性患者选入试验进行进一步研究，或许更多的药物能够真正发挥它的疗效而不至于在投入巨大研发资金后，仍然不能通过临床试验审批[13]。

另一个促进个体化医学发展的策略是推动靶向药物及其伴随诊断联合审批（包括复审）。2009年 6月，美国食品药品监督管理局限制易瑞沙的销售，禁止易瑞沙用于新发的非小细胞肺癌患者，理由是证据显示易瑞沙仅对 10% 的非小细胞肺癌患者有效[11]。2011年 7月，研究者在进一步研究的基础上，提出将常规申请的靶向药物和其伴随诊断（表皮生长因子受体生物标记物测试）一起接受复审。

从监管的角度看，靶向药物治疗和伴随诊断是可以同时发展的，通过使用临床伴随诊断数据制定相应的治疗方案。大部分个体化药物是在伴随诊断之后研发出来的，也就是说伴随诊断先于治疗，如果基于诊断的疗法是安全有效的，药品监管部门可考虑在批准该诊断的同时接受该疗法。同时存在另外一种情况，即当一种疗法对某种危及生命的重症有效，并且疗效大于诊断带来的风险，而这种重症又没有其他可替换疗法时，药品监管部门应考虑是否可在诊断没有获批的情况下接受这种疗法。

个体化医学更进一步的发展是从个体化治疗过渡到个体化预防。个体化医学应该成为疾病预防、监测、早期干预的常规战略，将个体化的健康规划和综合的健康服务相结合，聚焦于个体健康促进。这将从根本上变革目前被动地依据症候来治疗疾病的方法，医务人员将不仅仅是基于家族病史等长期的风险因素开展健康管理，而是能够更迅速地在疾病的显性特征出现之前通过大量测试来预测疾病风险，并对应开展防控策略[14]。

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