H P MC胶囊的体内外研究现状与应用展望

张夕瑶，王永禄，王栋，李学明

（南京工业大学 药学院，江苏 南京 211816）

H P MC胶囊的体内外研究现状与应用展望

张夕瑶，王永禄△，王栋，李学明

（南京工业大学 药学院，江苏 南京 211816）

通过查阅近几年国内外HPMC胶囊的相关文献，分析了HPMC胶囊的应用情况及优势，重点介绍了HPMC胶囊的体内外研究现状，深入探讨了HPMC胶囊与传统明胶胶囊在体外崩解释放和体内生物利用度及药动学方面的差异，并对HPMC胶囊的应用前景进行了展望。

HPMC胶囊；体内外研究；崩解；生物利用度；药动学

2012年央视曝光的“毒胶囊”事件，在社会上引起了轩然大波，药企为了获得利益，漠视道德和法律，以有毒的工业明胶制造药用胶囊，让人们对明胶胶囊的质量安全产生恐慌和怀疑。从技术层面讲，目前明胶胶囊已经有比较成熟的替代品—HPMC胶囊。

羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC）是天然高分子纤维素经改性合成得到的高分子聚合物，常规摄入量对人体无毒副作用，是常用的药用辅料。在USP 35-NF 30的辅料目录中，HPMC作为控释包衣膜材料、增稠剂、粘合剂。除了USP中列举的这些功能，HPMC还可作为制备胶囊壳的材料使用[1-2]。HPMC胶囊的优势在于克服了明胶胶囊的交联作用[3-5]，与药物的相容性好，且具有稳定性好[6]、干燥失重小[7-8]等优点。目前，HPMC胶囊在英、美等发达国家已经比较成熟，使用HPMC胶囊的制剂品种占据了相当的市场份额。例如美国Organix South公司的“Thera Veda’s Ajay-Allergy Support Formula”，保洁公司的“Align Daily Probiotic Supplement Capsules”(每日补充益生菌胶囊)，英国Bio-Health公司的“Damiana Herb”(达米阿那草)等产品都使用了HPMC胶囊。从功能上讲HPMC胶囊完全能够替代现有的明胶胶囊，HPMC胶囊的兴起代表了硬胶囊未来发展的一个方向。目前采用HPMC胶囊的产品及HPMC胶囊的生产厂家信息见表1、表2。

本文对近年来HPMC胶囊的体内外研究的文章进行了综述， 重点介绍了HPMC胶囊与明胶胶囊在体外崩解释放以及体内生物利用度与药动学方面的差异，本文对药品研发及生产过程中胶囊的选择有一定的参考意义。

1 HPMC胶囊的主要优势

与传统的明胶胶囊相比，HPMC胶囊具有以下3个优势。

1.1 受温湿度影响小 M.S.Ku和W.Li等[6]对Vcaps Plus（HPMC胶囊）和Coni-Snap胶囊（明胶胶囊）（均填充微晶纤维素粉末）进行短期稳定性试验（在不同温度下放置24 h），结果表明Vcaps Plus胶囊在高温（40～90℃）条件下的外观、崩解、溶出结果明显优于Coni-Snap胶囊。M.S.Ku和W.Li的研究也表明，当置于不同湿度环境中时，HPMC胶囊与明胶胶囊相比含水量更低，在RH10%～60%条件下，HPMC胶囊的含水量为2%～7%，而明胶胶囊在同等湿度条件下的含水量为13%～16%，而吸湿性强的药物与胶囊的相互作用会导致更多药物粉末粘附在明胶胶囊的内壁上，从而造成药物不能被充分利用。HPMC胶囊由于含水量低，因此更适用于装载吸湿性药物，并且适合用于干粉吸入剂[8]。与HPMC胶囊相比，明胶胶囊在湿度较低情况下更容易发生脆裂。

在检测湿度对HPMC胶囊和明胶胶囊的机械性能影响的试验中[9-10]，这两种类型的胶囊剂均出现软化现象，特别是当相对湿度大于60%时，两种胶囊的软化均较为明显，同时发现明胶胶囊相对于HPMC胶囊通常表现出更高的刚度和硬度值，但弹性较HPMC胶囊差，更容易脆裂。因此用HPMC胶囊装载药物的稳定性会更好。

1.2 与内容物相互作用小 有很多研究结果表明，明胶蛋白容易与醛类发生化学反应，从而导致明胶蛋白产生交联作用，明胶蛋白本身在高温或高湿条件下也会产生交联作用，交联作用的产生对其溶解性有不利影响，可能会降低药物的生物利用度。实验表明[4]，HPMC胶囊暴露在与明胶胶囊产生交联作用相似的温湿度条件下时，不会发生类似反应。且HPMC胶囊不易与含醛基药物发生交联反应，与辅料的相互作用更小，可广泛用于各种药物。

1.3 不会感染动物源疾病，不会触犯宗教信仰，符合素食主义 明胶胶囊主要以猪、牛、羊的皮、骨为原料熬制而成。由于前些年世界上多个国家爆发过“疯牛病”、“口蹄疫”等传染病，人们对于牛肉以及包括明胶在内的相关副产品产生了严重的不信任感。此外，将牛视为神圣之物的民族（如印度、斯里兰卡等）、佛教徒、伊斯兰教徒以及素食主义者们亦对利用动物原料生产的明胶胶囊持有抵触情绪。而采用植物原料的植物胶囊则不存在这样的问题，适合各类人群使用。

2 HPMC胶囊的体外崩解评价

I.Chiwele[11]对普通明胶胶囊、明胶/PEG胶囊和HPMCcarr胶囊（卡拉胶作凝胶剂的HPMC胶囊）的崩解性质进行了比较。为模拟以冷水、温水或热水送服胶囊的情况，将胶囊放入不同温度（10℃～55℃）的介质中。溶出烧杯中的溶出介质用水浴温控系统最终调回37℃。实验结果表明，明胶胶囊、明胶/PEG胶囊样品在不同溶出介质中的崩解均较HPMCcarr胶囊迅速，尤其在pH6.8的磷酸缓冲盐中，HPMC胶囊延迟崩解作用更加明显。

溶出介质的成分对HPMCcarr胶囊、明胶胶囊溶出度也有影响，溶出介质中的钾对HPMC胶囊能够产生轻微的延缓释放的效果。O.Honkanen的研究表明，布洛芬HPMCcarr胶囊制剂在中性的磷酸钾缓冲液中会延迟4 min释放，而明胶胶囊制剂则会立即释放，不过，在15～20 min内这两种类型胶囊中的药物均会100%释放。磷酸缓冲液中钾离子妨碍HPMCgell（结冷胶作为凝胶剂的HPMC胶囊）胶囊溶出，是由于钾离子能够与结冷胶独立单螺旋表面相结合，因此降低了其电荷密度，减少了聚集反应的电荷屏障，从而降低了HPMC胶囊的溶解度。由于钠离子并不能像钾离子一样与HPMC胶囊形成有效的联接，因此对HPMC胶囊的溶解度影响较小，而人体肠道中的钾离子浓度低，因而HPMC胶囊在体内的溶出情况与明胶胶囊差异较小。与角叉菜胶凝胶体系的磺酸基团不同，结冷胶的羧基基团pKa值很高，因此在低pH条件下以不带电荷的（-COOH）形式存在，这使得单螺旋表面间静电排斥的消除从而导致结冷胶在低pH条件下溶解度更小。因此溶出介质中的钾、钙离子有延缓释放的效果，而pH的影响则不明显。

3 HPMC胶囊的体内评价

3.1 食道滞留倾向研究 L.McCargar[13]及 E. Osmanoglou[14]等人经研究后认为，HPMC是一种生物粘附性材料。O.Honkanen[12]因此认为HPMC的粘附作用会导致HPMC胶囊在食道内的滞留时间相对延长，并建议HPMC胶囊要在站立的情况下用足够的水（150 ml～200 ml）送服。但猪离体食道实验表明[15]，HPMC胶囊较明胶胶囊更易脱离食道（P＜0.001）。

D.Stein和D.S.Bindra[16]采用伽马闪烁显影法评价HPMCgell胶囊与传统明胶胶囊在人体内食道的转运情况。实验结果表明，两者的转运时间并没有多大的差别，大多数胶囊的转运时间均小于20 s。在这一研究中， HPMC胶囊和明胶胶囊都有少数样品的食道滞留时间达到90 s。C.Tuleu[17]等比较了8个健康男性志愿者在晚间进食后，0号HPMCcarr（QUALI-V，Qualicaps）和明胶胶囊（Qualicaps）在人体内食道的粘滞性，每种胶囊都是用180 ml水送服，胶囊内充填以乳糖为主的混合物，结果表明，两种胶囊的转运时间比较接近且较为迅速，均在10 s～20 s间。以上两个实验的实验结果比较接近，且都没有发现HPMC胶囊有食道滞留的现象。

3.2 体内崩解和溶出 O.Honkanen[18]将布洛芬分别与两种稀释剂混合，稀释剂为HPMC K100和HPMC K4 M，经放射标记后填充到0号HPMCcarr胶囊（Shionogi，Qualicaps公司）中，胶囊以硬脂肪(Witepsol W 45®，mp 35℃)包裹达到直肠给药的效果，得到两种制剂。6名健康志愿者各服用两次，中间间隔1周，考察胶囊在胃肠道的崩解、释放情况。实验以不能检测到辐射的时间与第一次检测到辐射的时间的中点作为胶囊的初始崩解时间。结果发现12次试验中有4次胶囊在食道中的滞留时间为22～143 min。两种制剂初始的崩解时间在没有显著的差异，时间范围为33～75 min。除了2例样本在75 min食道内崩解外，其他所有服用的胶囊都在小肠内才开始崩解。

Tuleu[17]等研究发现HPMCcarr（Shionogi，Qualicaps）在胃内10 min之内就会崩解，该实验中带放射标记的胶囊中充填了550 mg的4-氨基水杨酸。文中另一项研究采用8名健康男性志愿者（事先禁食12 h）测试了Qualicaps公司的0号HPMCcarr胶囊（QUALI-V）和明胶胶囊在体内的崩解情况，得出了和Tuleu类似的结果。在该实验中两种胶囊先是用In-111和Tc-99 m标记，然后用乳糖等充填。每个志愿者在服用两种胶囊时都用180 ml水送服。实验结果将闪烁法图像第一次检测到来自胶囊“核心”的辐射的时间记录为初始崩解时间。结果显示，HPMCcarr胶囊（9±2）min和明胶胶囊（7±4）min在体内的崩解时间并没有显著性差异（P=0.108）。

以上所述的Honkanen和Tule两项研究所选用的受试者在年龄、体重等方面均相近，在禁食后均用180 ml送服待测胶囊。两项研究结果在食道的滞留和初始崩解时间上产生差异的主要原因在于，Honkanen所用的HPMC胶囊装载的是延时制剂，并且在实验过程中要求受试者以坐姿服用胶囊后再躺下，这可能是导致两项实验结果差异的原因。并且HPMC混合粉末（K 100和K4 M）在水中易形成胶粘状态会延迟药物从胶囊壳中的释放，而此时的释放结果与胶囊壳的破裂时间无关。HPMC不仅仅是生物粘附性的材料，其表面也比明胶胶囊要粗糙，这也可能是HPMC胶囊在食道内的滞留的原因，因此对于普通的速释制剂，Tule的研究结果更具参考意义。

在另一项研究中，Cole等[15]发现不管是在禁食还是进食状态，充填有布洛芬的明胶胶囊在体内的降解速度都比HPMCgell胶囊要快。其所得到的明胶胶囊的释放结果与Tuleu[17]的结果相一致，但由于HPMC胶囊由于添加了结冷胶，使得其在酸性条件下溶出较低，因此产生了延迟释放的效果。

3.3 体内生物利用度研究 Tuleu[17]以闪烁扫描与药代动力学研究相结合的方法在7名健康受试者身上考察了HPMC胶囊对4-氨基水杨酸钠在结肠中的转运及释放的影响。实验过程中胶囊装载药物均为550 mg的4-氨基水杨酸钠。受试者所用的HPMC胶囊分成两组，一组采用直链淀粉-乙基纤维素包衣后的HPMC胶囊（0号，Shionogi Qualicaps），另外一组采用未包衣的HPMC胶囊。实验结果证明，未包衣胶囊中的药物物释放更快、吸收地更迅速和完全。

Honkanen[18]的研究发现，口服缓释布洛芬制剂在HPMC胶囊中释放的药动学参数与其在明胶胶囊中释放的结果有一定差异。与明胶胶囊相比，以HPMC K 100为稀释剂时的Tmax差异更显著，明胶胶囊的Tmax出现的更早（2.19 h与3.25 h，P＜0.01，n=8）。而两者Tmax的差异在采用更高粘度的HPMC K4M与HPMC K15M作为稀释剂时并不明显。

D.Stein和D.S.Bindra[16]进行了四向交叉实验，11名受试者分别进食和禁食，以明胶胶囊和HPMCgell胶囊分别装载布洛芬速释制剂。闪烁扫描及药代动力学评价表明虽然HPMCgell胶囊在体内的崩解时间比明胶胶囊要长，但其药物动力学参数Cmax和AUC并没有明显差异。两种胶囊的主要差异在于Tlag参数。结果显示，无论是禁食还是进食状态，HPMCgell胶囊的Tlag值均较大，反映其崩解在初期较为迟缓。

3.4 体外-体内相关性对比 已有研究结果表明，与明胶胶囊相比，HPMC胶囊的体外溶出/崩解性质与体内吸收的相关性很低，其原因在于溶出介质与HPMC胶囊凝胶系统的相互作用。L.Kalantzi等[3]建议HPMC胶囊的溶出/崩解实验的过程应与普通明胶胶囊有所差异，以期更能反映HPMC胶囊在体内的性质。例如溶出实验可以分为两个阶段，第一阶段模拟胃中的介质（pH1.2的胃液），第二个阶段模拟肠道中的介质（pH7.2的肠液），并且溶出介质中不能含有钾离子。El-Malah[17]的研究表明，溶出介质的组成影响了HPMC胶囊的崩解时间，因此体外试验中的药物释放延迟现象与体内释放情况没有相关性。E.T. Cole[15]考察了人体口服HPMC胶囊装载布洛芬缓释剂型的药动学结果与其在pH7.2（不含钾）的磷酸钠盐缓冲液中溶出结果的体内外相关性，结果表明两者相关性良好。

4 讨论

HPMC胶囊与明胶胶囊相比的主要优势是其植物来源因而更为消费者所接受，此外因其不会出现明胶胶囊的交联作用，因此可装载的药物品种更多。此外HPMC胶囊壳可以承受较大的环境改变，药物装载于HPMC胶囊中稳定性更有保障。多数体内研究数据表明，HPMC胶囊与明胶胶囊在食道滞留、药动学参数等方面的差异不显著，能够满足药物体内释放吸收的要求，而且通过调整胶囊壳的成分可以调节药物释放的部位与释放的时间。对药厂来说，将市场上已经成型的产品重新换成HPMC胶囊，其成本与收益很可能不成正比。但对于新的胶囊产品来说，HPMC胶囊则是更好的选择。美国FDA早已预期[19-25]，未来在美国市场上新上市品种的植物空心胶囊市场占有率将超过明胶胶囊达到80%。

目前，影响HPMC胶囊在国内推广使用的主要障碍时成本高的问题，按照目前的市场价核算，每粒HPMC胶囊的成本要比普通的明胶胶囊高出3～10分钱的成本。这一成本对于创新药物而言不是负担，但我国药厂目前还以生产仿制药为主，生产成本是必须考虑的，不可能选用价格更高的HPMC胶囊。但随着生产技术改进，HPMC胶囊的价格降低将是必然的趋势。可以预计，随着HPMC胶囊在国外的普及，国内使用HPMC胶囊的制剂品种也会大量增加。希望相关政府部门（如CFDA和药典委员会）及早制定政策，支持HPMC胶囊的发展，规范HPMC胶囊的使用并建立其检测方面的指导原则，以适应药品研发的需要。

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The In Vivo and In Vitro research status and future prospects of HPMC capsules

ZHANG Xi-yao, WANG Yong-lu△, WANG Dong, LI Xue-ming
(College of Pharmacy, Nanjing University of Technology, Nanjing 211816, China)

After a literature review of the HPMC capsules, the research status of the HPMC capsules in vivo and in vitro are summarized, including the application status, the superiority over hard gelatin capsules and in particularly the disintegration release in vitro and bioavailability in vivo, as well as pharmacokinetics difference compared with conventional gelatine capsules, are explored in depth. Finally, the future applications of HPMC capsules are prospected.

HPMC capsule; in vivo and in vitro research; disintegration; bioavailability; pharmacokinetics

R 9

A

1005-1678(2014)01-0138-04

江苏省博士后科研资助计划（1301012 A）；江苏政府留学奖学金(2013)；国家自然科学基金资助项目(81170492)

张夕瑶，女，硕士在读，研究方向：换控释制剂，E-mail:cchzzyzxy@163.com；王永禄，通信作者，男，博士，副教授，研究方向：纳米医学研究，E-mail:wl_761107@163.com。