IL-11治疗重度放射性直肠炎的临床研究

彭政 廖小方 郑勤红 何慧娟

●药物与临床

IL-11治疗重度放射性直肠炎的临床研究

彭政 廖小方 郑勤红 何慧娟

放射治疗是治疗宫颈癌、直肠癌等盆腔恶性肿瘤的主要手段之一,而放射性直肠炎是治疗后的常见并发症。随着放射治疗在盆腔恶性肿瘤治疗中应用的增加,放射性直肠炎的发病率有增加的趋势[1]，但目前尚无公认有效的治疗药物和治疗手段。近几年随着越来越多的细胞因子被发现,以及对其研究的深入,有些细胞因子在辐射损伤的预防和治疗中取得了令人瞩目的成就,如IL-11对受照射小鼠肠隐窝干细胞及上皮组织具有保护作用，能减轻辐射对肠黏膜造成的损伤[2-4]。为探索放射性直肠炎较优治疗方案，我们采用重组人IL-11联合蒙脱石散（商品名：思密达）、地塞米松保留灌肠治疗重度放射性直肠炎,并与单纯思密达加激素保留灌肠方案进行对比，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 2010-05—2013-04本院对168例盆腔恶性肿瘤患者实施同步放化疗，其中30例患者出现重度（Ⅲ度）放射性直肠炎,按设计方案，采用随机数字表法将患者分为治疗组及对照组各15例。治疗组男5例，女10例；年龄32～80岁，平均（58.5±11.9）岁；术前行同步放化疗的直肠癌患者（TNM分期均为Ⅲ期）5例，术后行同步放化疗的宫颈癌患者（TNM分期为Ⅱ期4例，Ⅲ期6例）。对照组男6例，女9例；年龄35～76岁，平均（57.3±11.0）岁；术前行同步放化疗的直肠癌患者（TNM分期均为Ⅲ期）3例，术后行同步放化疗的宫颈癌（TNM分期为Ⅱ期2例，Ⅲ期10例）。两组性别、年龄、病种及临床分度的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。所有患者均病理诊断明确且既往无结直肠炎病史，卡氏评分≥70分，血常规及心、肝、肾功能均在正常范围，对所采取的治疗方案均知情同意。本研究得到医院伦理委员会审核同意。

1.2 盆腔放射治疗方法 所有患者均采用三维适型放射治疗技术，直线加速器6 mV-X线常规分割照射，每周5次，每次靶区剂量为2 Gy,放疗总剂量均为50 Gy/ 25次。宫颈癌同步化疗方案为顺铂60mg/mm2，加多西他赛70mg/m2，分别于第1、22天静脉滴注.。直肠癌同步化疗方案为卡培他滨1 600mg/（m2·d），分2次口服（间隔12h），连用2周停1周。

1.3 放射性直肠炎诊断及分度标准 根据中华人民共和国国家职业卫生标准《放射性直肠炎诊断标准》GBZ 111-2002进行急性放射性直肠炎的诊断及分度。诊断标准：盆腔器官肿瘤,采用腔内照射或外照射（近、远距离照射）治疗或直肠局部大剂量外照射后数日出现里急后重、排黏液便、腹痛等，或数周甚至在半年内出现肠道功能紊乱（便秘或腹泻），不同程度的腹痛、便血、肛门刺痛、大便时坠痛等直肠反应。纤维肠镜检：直肠黏膜水肿、充血、出血灶、糜烂乃至坏死。临床分度：Ⅰ度-腹痛、肛门刺痛、稀便、偶尔便血，黏膜充血、出血点、浅表糜烂；Ⅱ度-里急后重、便急、排便频繁、稀便、大便时坠痛、经常有便血，黏膜糜烂脱屑、溃疡形成；Ⅲ度-里急后重、便秘、稀便交替、大便时肛门刺痛、全血便，肠壁深度溃疡坏死。

1.4 放射性直肠炎治疗方法 治疗组采用IL-11（商品名：巨和粒，山东齐鲁制药有限公司）1.5mg联合思密达9g、地塞米松10mg及0.9%氯化钠注射液50ml保留灌肠；对照组单纯将思密达9g；地塞米松10mg加入0.9%氯化钠注射液50ml中保留灌肠。两组均1次/d，1周为1个疗程，连续治疗1～2个疗程,伴有疼痛者加2%利多卡因5ml。灌肠时，患者取仰卧或侧卧位，抬高臀部，灌入混合灌肠液后至少保留30min，并嘱患者适当变换体位，使药液充分接触直肠肠壁。所有患者均在治疗后1周行电子肠镜检查，以进行疗效评价。

1.5 疗效评价 显效：临床症状消失，大便 1～2次/d，肠镜检查肠黏膜恢复正常，大便潜血试验（-）；有效：临床分度下降或症状基本消失，肠镜检查肠黏膜尚未完全修复，血管纹理不清，可有轻度水肿，大便潜血试验（+）；无效：临状症状无明显改善或临床分度上升，肠镜检查肠黏膜未修复，大便潜血试验（++）或（+++）。总有效率=显效率+有效率。

1.6 统计学处理 使用SPSS12.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用Fisher精确概率法。

2 结果

治疗组显效11例，有效4例，总有效率100.0%。对照组显效4例，有效5例,无效6例，总有效率60.0%。两组比较，治疗组的总有效率明显为高（P＜0.01）。两组患者均未发生明显不良反应。

3 讨论

放射性直肠炎是因盆腔或腹部疾病而行放射治疗引起的直肠肠壁炎症性疾病，常见于子宫、附件、膀胱及直肠恶性肿瘤放射治疗后[2]。本病早期可表现为大便次数增多、里急后重，晚期可出现便血，甚至合并直肠宫颈瘘或直肠阴道瘘，影响患者放射治疗的正常进行，并严重影响患者的生存质量及生存率。目前治疗主要包括收敛解痉药、局部镇痛剂、激素、止血药、抗感染药、中医药包括药物保留灌肠。现已有不少文献报道,使用思密达、谷参肠胺胶囊、激素、金因肽以及中药保留灌肠有一定的疗效[5-7]，但对于重度放射性直肠炎采用什么样的方案才能取得最好的疗效，则少有研究，特别是应用IL-11治疗重度放射性直肠炎目前国内外尚少报道。丁秋娥等[8]对56例宫颈癌患者放疗后并发放射性直肠炎采用IL-11加思密达保留灌肠治疗，治愈率高达89.3%，总有效率100%，显示出较好的疗效。

放射性直肠炎的发病机制，主要为放射线对肠壁组织的损伤，正常肠道组织对射线的耐受性较肿瘤组织差，放射线的能量效应引起组织细胞内的水产生氧自由基。而氧自由基可以破坏DNA的螺旋结构，阻断DNA的转录和复制过程，导致细胞死亡[9]，从而损伤了肠道的机械、免疫、化学及生物屏障功能，引起放射性肠炎。

Indaram等[10]对诊断为放射性直肠炎患者的肠黏膜组织作免疫组化检查，发现病变黏膜中IL-1，IL-6和IL-8水平明显高于正常组织，说明直肠炎的发生与细胞因子有密切关系。研究发现，IL-11具有下调炎症反应和保护黏膜的作用，而上皮细胞可表达IL-11和IL-11R，特别在某些受损组织中，上皮细胞分泌大量的IL-11，可能参与了受损组织的炎症反应。IL-11能够选择性地降低促炎症因子TNF-α、IL-1β和干扰素等的表达，通过免疫调节作用调节巨噬细胞和T细胞的活性，减少多种前炎性介质的出现；IL-11通过抑制细胞凋亡和提高小肠中绒毛干祖细胞的有丝分裂活性，明显促进照射后小鼠小肠上皮细胞从静止期进入细胞周期，加速DNA合成及有丝分裂的进程，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，可明显减轻大剂量甲氨蝶呤诱发的小肠黏膜炎的严重程度，缩短病程[11-12]。

本研究通过与思密达加激素保留灌肠传统方案进行对比，结果证实,联合IL-11能提高重度放射性直肠炎治疗的总有效率,方法简便、无痛苦,且无明显毒副反应，值得在临床上推广应用。但由于本研究病例数还较少，需要临床进一步观察及总结，有必要开展大宗病例前瞻性研究,以进一步提高放射性直肠炎的治疗效果。

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2013-02-01）

（本文编辑：沈叔洪）

324000 衢州市人民医院肿瘤放疗科