神经生长因子在急性心肌梗死后左室重构中的可能作用

赵明俐 综述，李 颖 审校

(吉林市中心医院 心内科,吉林 吉林132000)

左室重构是指急性心肌梗死(AMI)后左心室发生结构与功能的改变,并且心肌细胞发生肥大及表型改变[1]。包括早期的梗死区伸展和晚期的整体心室扩张,这些是导致心脏衰竭的重要因素。

1 AMI后左室重构的机制

1.1 血流动力学因素

梗死区伸展是AMI早期引起左室重构的主要原因。心肌梗死后，部分心肌缺血坏死，失去收缩功能，左心室室壁收缩运动不协调，导致左心室内血液不能有效地排空，从而使心输出量下降，心室内负荷加重，最终导致心室整体的扩张和扭曲，加重血流动力学障碍[2]。

1.2 神经内分泌系统的激活

交感神经系统在心肌梗死后早期即出现心脏交感神经的激活,对心肌起保护作用。但在晚期，交感神经激活主要通过受体介导的心肌效应和全身的机械负荷增加来促使心肌重构过程。持续过度的交感神经兴奋可以使心肌细胞中的β受体密度下调，心肌对去甲肾上腺素(NE)的敏感性下降,心肌收缩力增加有限。心脏舒张功能障碍,心肌能量代谢异常,心律失常发生率增加,心功能进一步降低。这种毒性作用直接作用于心肌，参与梗死后心室重构[3]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 中的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在心梗后心室重构中起主要作用[4]。AMI后出现不可逆的细胞坏死和凋亡,引起心室壁阶段性收缩功能障碍,心脏泵血功能下降,从而激活肾素—血管紧张素系统启动重构[5]。

AngⅡ还可通过刺激内皮素(ET21)、醛固酮及一氧化氮等释放，促进并且加速心肌细胞肥厚和间质细胞增殖，这些激素和因子的释放对梗死后心室重构起重要作用[6]。庞永诚等证明[7]Hs-CRP、IL-6、sICAM-1在冠心病急症与冠心病稳定性心绞痛比较有显著性差异(P<0.01)。在AMI早期，缺血刺激和氧自由基加重导致钙离子的超载，使缺血心肌线粒体通透性转运孔道开放[8]，触发并增加心肌细胞凋亡加重心室重构。

2 左室重构的观察方法

存活心肌的评估对冠心病的预后及治疗方案有着重要的意义。包括二维超声心动图,CT扫描,核磁共振,核素心室造影和常规心室造影等。与传统检测方法相比，心脏磁共振成像技术对存活心肌的检出具有较强的应用价值。其检测存活心肌的手段包括:静息心脏磁共振测量室壁厚度改变，多巴酚丁胺负荷磁共振成像评估心肌收缩功能储备，对比增强心脏磁共振以及磁共振波谱来评估存活心肌，延迟增强技术对心内膜下心肌梗死及非透壁心肌梗死的诊断优势明显。3.0T心脏核磁共振的应用成倍地增加信号噪声比和对比剂噪声比，进一步提高了诊断的准确率。

3 心肌梗死后的左室重构

3.1 药物

徐振兴等[9]研究表明早期美托洛尔治疗AMI可以改善心肌NGF表达和交感神经再生。第3代β-受体阻滞剂卡维地洛可以防止甚至逆转心力衰竭患者的左室重构。Gross等[10]研究表明血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在治疗糖尿病大鼠心肌纤维化效果明显优于内皮素A受体阻滞剂。血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可以逆转左室肥厚和改善舒张功能，主要是由于其作用于血管紧张素Ⅱ1 型受体，完全阻断血管紧张素Ⅱ的作用。

3.2 缺血再灌注

心肌梗死后再灌注治疗通过观察已经被证明能降低心血管事件的复发率，改善预后。心肌梗死后严重缺血导致梗死相应区域产生部分冬眠心肌。当缺血现象解除后冬眠心肌逐渐苏醒恢复收缩功能[11]，可以挽救濒临死亡心肌及缩小损伤心肌面积。缺血心肌也可通过侧支循环，降低心血管事件的发生率，有效改善患者预后[12]。冠状动脉搭桥手术(CABG)是一种有效治疗冠心病的外科方法，可以挽救生命、缓解症状和提高患者生活质量。主要适应症包括：有左主干或相当于左主干的ACS患者(规律用药效果差)、PCI失败伴有心功能不全或心肌梗死、合并室壁瘤、室间隔穿孔及其它原因导致心源性休克[13]。

3.3 神经生长因子(NGF)

作为最典型与最早发现的神经营养因子之一，其主要生物学作用包括两大类：神经系统和非神经系统，可以促进神经元分化、保护、诱导生长及促进再生等[14]。许多实验证实NGF可通过上述作用促进血管生成，改善缺血组织的血液供应等。Abe等[15]的研究表明，NGF在狗心脏缺血后交感神经顿抑中有非常重要的保护作用。NGF和脑源性神经营养因子可能参与心肌再灌注损伤的某一过程，参与心交感神经和感觉神经某些功能的表达。通过以上研究可以推断，NGF家族通过促进血管生成，参与并且能改善心肌缺血，对心脏神经起到保护作用。心脏受交感神经和迷走神经支配。Simula[16]的研究证实,在心肌梗死后的梗死区及其周围存活心肌上，出现去肾上腺素能神经支配，在去神经支配的组织可以观察到神经的裂解和褪变。徐嘉惠[17]的研究证实，在心肌梗死后的4-14天，心肌梗死周围存活心肌中，观察到不均匀的去胆碱能神经支配[18]。心肌缺血后外源性NGF能够缓解缺血区的心交感神经纤维发生褪变、钝化、功能障碍。倪秀芹等[19]的研究发现，在大鼠心肌梗死后给予注射NGF，在梗死区及梗死周围观察到胆碱能神经纤维比对照组增多。神经生长因子能够增加大鼠心肌梗死后胆碱能神经纤维的密度,这个机制则可能对心梗有治疗作用。

4 现状与展望

AMI后左室重构引起的缺血性心肌病是由于冠状动脉循环改变，所引起的冠状动脉供血和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害,发病率和死亡率逐年增高,居心血管疾病之首，严重威胁人类的健康。药物、经皮冠状动脉成形术、支架植入术、冠状动脉搭桥手术及激光心肌血运重建术等治疗，虽然在临床上虽取得较满意效果，但仍存在病人依从性差、侵入性损伤、费用高昂、手术复杂、危险以及术后再狭窄等问题。随着人们对冠心病研究的深入，发现生长因子类基因及其表达产物预处理在抑制及延缓AMI后左室重构方面有其独特的生物学优点。但是，过程复杂，同时存在研究因素局限等多种问题，为获得最显著地效果，必定是多种方法联合，在细胞、基因、蛋白等多层次进行立体调控等。随着各种治疗途径及研究方法的不断改善,NGF预处理将成为AMI后左室重构方面的有效手段。

参考文献：

[1]Cohn JN,Ferrari R ,Sharpe N.Cardiac remodeling-concepts and clinical implications:a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling.Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling[J].J Am Coll Cardiol ,2000，35(3):569.

[2]赵 鹏,朱兴雷.急性心肌梗死与左室重构[J].国际内科学杂志,2007,01:17.

[3]尹智炜,史力生,陈志强，等.儿茶酚胺-β受体-cAMP系统在急性心肌梗死左室重塑中的生物学调控作用[J].中国老年学杂志,2006,04:447.

[4]王大英,范维琥.心肌梗死后重构与肾素血管紧张素醛固酮系统[J].临床荟萃,2003,23:1368.

[5]聂 颖,冯新恒,张卫芳.心肌存活性对急性心肌梗死后左室重构和左心功能的影响[J].临床心血管病杂志,2008,03:189.

[6] 鞠传静,杨 彤,赵 军.贝那普利联合螺内酯对大鼠心室重构的干预[J].中国临床研究,2011,01:8.

[7]庞永诚,刘 明,龚瑞芸.111例冠心病五项炎性因子变化的对比研究[J].中国医药指南,2009,10:208.

[8]张 丽,刘 宇,刘淼冰.急性心肌梗死再灌注缺血后适应三种方法对细胞凋亡因子的影响[J].中国医刊,2007,06:22.

[9]徐振兴,李京波,魏 盟.美托洛尔对急性心肌梗死大鼠心肌神经生长因子表达和神经重构的影响[J].中华心律失常杂志,2008,12(2).

[10]Gross ML,Heiss N,Weckbach M，et al.ACE-inhibition is superior to endothelin A receptor blockade in preventing abnormal capillary supply and fibrosis of the heart in experimental diabetes[J]．Diabetologia，2004，47(2):316.

[11]姬会霞,管 建,肖红丽.不同治疗方法对心肌梗死长期疗效的影响[J].中国医药指南,2010,25:79.

[12]闫忠政,吴天兵,全劲松.国产药物涂层支架植入治疗168例冠状动脉闭塞病变疗效分析[J].中国实用医药,2010,01:114.

[13]Eagle KA,Guyton RA,Davidoff R,et al.ACC/AHA 2004 guideline update for coronary artery bypass graft surgery:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery) [J].Circulation,2004,110(14):340.

[14]陈晓春,杨 爽.骨髓间充质干细胞移植对大鼠脊髓损伤后再修复作用的研究[J].中国实用医药,2008,06:22.

[15]Abe T,Morgan DA,Gutterman DD.Protective role of nerve growth factor against postischemic dysfunction of sympathetic coronary innervation[J].Circulation,1997,95(1):213.

[16]Simula S,Lakka T,Kuikka J,et al.Cardiac adrenergic innervation within the first 3 months after acute myocardial infarction[J].Clin Physiol,2000:9(5):366.

[17]徐嘉惠,薛红杰,赵玲辉.大鼠心肌梗死后梗死区胆碱能神经支配的变化[J].解剖学杂志,2001,06:560.

[18]马博聪,郭艺芳.ACCF/AHA2009版ST段抬高心肌梗死与经皮冠状动脉介入治疗指南要点解读[J].中国心血管杂志,2009,06:435.

[19]倪秀芹,李 星,薛红杰.神经生长因子对大鼠心肌梗死后胆碱能神经的保护作用[J].解剖科学进展,2005,01:22.