胃癌靶向治疗药物新进展

戴广海，郭晓川（解放军总医院肿瘤内二科，北京 100853）

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胃癌靶向治疗药物新进展

戴广海，郭晓川（解放军总医院肿瘤内二科，北京 100853）

胃癌是我国高发的消化道恶性肿瘤，总体预后不佳。近些年，虽然晚期胃癌患者生活质量得到了一定的改善以及生存期的延长，但晚期胃癌患者5年生存率较低，化疗的疗效也很局限。随着分子生物学的发展，人们对于胃癌的发生发展有了深入的认识，胃癌治疗已进入个体化靶向治疗的新时代，靶向药物通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长。许多大型胃癌临床试验评估了靶向药物在晚期胃癌患者中的疗效及安全性。及早筛查靶向治疗相关生物标志物，及早分类并有的放矢开展治疗，将成为今后胃癌规范治疗的主要方向。

胃癌；靶向药物；新进展

众所周知，胃癌患者的生存远远低于其他大多数实体恶性肿瘤者，而胃癌根治术是最主要的治疗手段。然而，多数胃癌患者早期缺乏明显的临床症状，在诊断时已经失去了手术治疗的机会，虽然化疗已经显现出了部分生存期的延长，但大多数化疗疗效局限且维持时间短，中位生存期为7 ～ 11个月，2年生存率小于10%[1-2]。近几年，针对胃癌肿瘤发生信号通路的靶向药物有了很大的发展，显示出了积极的抗肿瘤活性。肿瘤细胞增殖、坏死、血管生成及浸润等相关信号通路提供了肿瘤治疗的新型靶点。许多大型胃癌临床试验评估了靶向药物在晚期胃癌患者中的疗效及安全性，抗HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗已经被验证可以提高HER-2阳性胃癌患者的生存期。根据最新的临床试验数据，本文从不同的肿瘤发生信号通路对胃癌靶向治疗药物及最新进展进行了初步总结。

1 EGFR抑制剂

1.1 抗HER-2单克隆抗体

EGFR在胃肠道恶性肿瘤中普遍高表达，且与恶性生物学行为及不良预后密切相关，提示EGFR可能成为抗肿瘤治疗的靶点[3]。1985年HER-2作为治疗靶点首次被克隆；细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，由原癌基因HER-2/neu编码，目前HER-2是第一个也是唯一一个在胃癌中得到阳性结果的治疗靶点；曲妥珠单抗是抗HER-2代表药物，是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，可选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER-2）的细胞外部位。ToGA[4]研究是一项全球、多中心、随机、开放Ⅲ期临床研究，是胃癌靶向治疗的里程碑。研究结果显示，曲妥珠单抗联合化疗可显著延长HER-2阳性晚期胃癌患者中位生存期至13.8个月（单纯化疗对照组仅为11.1个月）；而在HER-2过度表达晚期胃癌患者中，中位生存期延长至16.0个月。NCCN指南已明确推荐曲妥珠单抗应用于HER-2阳性晚期胃癌患者。HERMES试验，HERBIS-1[5]试验，CGOG1001多中心Ⅱ期研究及JFMC45-1102研究了曲妥珠单抗联合不同化疗方案对比单纯化疗在HER-2阳性晚期胃癌患者的疗效及安全性，结果均显示疗效显著，耐受良好。由此可见，曲妥珠单抗可延长HER-2阳性晚期胃或胃食管结合部癌患者的生存期，且可与多种化疗方案联合应用。

1.2 HER-2酪氨酸激酶抑制剂

拉帕替尼（lapatinib）是一种口服的小分子表皮生长因子（HER-1，HER-2）酪氨酸激酶抑制剂，临床上已证实可用于单药或联合卡培他滨治疗HER-2过度表达的晚期或转移性乳腺癌。LOGIC[6]是一项研究CapeOx方案联合或不联合拉帕替尼治疗HER-2阳性晚期胃癌疗效的Ⅲ期临床试验，此研究只在小于60岁及亚洲患者中观察到了OS的获益，并未达到改善OS的主要终点，在CapeOx基础上增加拉帕替尼后改善了次要终点PFS、RR和缓解持续时间，但腹泻和皮肤毒性发生率明显增高。TITAN[7]研究显示拉帕替尼联合紫杉醇组较紫杉醇单药组主要终点OS延长2.1个月，但未能达到统计学差异，主要原因可能是入组了35%预期以外的IHC0/1+患者。综上所述，拉帕替尼在HER-2阳性晚期胃癌一线、二线治疗中的研究均未达到主要研究终点，是否在胃癌中有效尚需进一步研究。

1.3 抗EGFR单克隆抗体

抗EGFR单克隆抗体在胃癌中的临床研究目前为止是全军覆没。文献[8]研究西妥昔单抗联合CapeOx方案在胃癌的一线治疗中并无PFS与OS的获益；而REAL3[9]研究帕尼单抗联合EOX方案在胃癌的一线治疗中的mOS明显短于单纯化疗组，mPFS、ORR无显著差异；这两个研究的阴性结果使众多研究者对抗EGFR单克隆抗体在晚期胃癌中的进一步临床研究望而却步，但是否与没有进一步筛选人群有关尚需进一步研究。

2 抗血管生成药物

2.1 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，可抑制血管内皮生长因子，用于治疗多种肿瘤。目前在胃癌中的使用也逐渐受到人们的关注，有研究[10]发现，顺铂+卡培他滨片或FU+贝伐珠单抗较联合安慰剂组一线治疗进展期胃癌主要研究终点 OS未达到统计学差别（10.1个月和12.1个月），但中位PFS及ORR均获益，亚组分析在地域之间有差异；且血浆高水平VEGF-A 及低水平neuropilin-1表达分别与贝伐珠单抗的OS延长相关，因此期待相关肿瘤标志物的发现及贝伐珠单抗在晚期胃癌患者中的进一步临床研究。

2.2 Ramucirumab

Ramucirumab[11]是一种全人源抗VEGFR-2单克隆抗体，可阻止VEGF与VEGFR-2的结合，从而产生抗血管生成作用，主要的不良反应与贝伐珠单抗等抗血管生成药物类似：高血压、出血风险等。REGARD[12]研究已证实了Ramucirumab二线治疗进展的转移性胃或胃食管交界腺癌中位PFS及OS均较安慰剂延长；2014年ASCO-GI公布的RAINBOW研究[13]达到了主要研究终点，胃食管结合部癌和胃腺癌一线铂类联合氟尿嘧啶治疗进展后Ramucirumab联合紫杉较紫杉单药RR、DCR、PFS、OS均可看到持续的生存获益，联合组OS从单纯化疗的7.36个月延长到9.63个月。虽然联合Ramucirumab组3级以上的不良反应发生率增高，但两组间因毒性导致的死亡事件发生比例相当；提示Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药。2014年FDA已批准Ramucirumab用于胃癌或胃食管结合处腺癌化疗失败后的患者。

2.3 VEGFR酪氨酸激酶抑制剂

阿帕替尼是一种分子靶向抗肿瘤药物，和舒尼替尼、索拉非尼类似，属于多靶点药物，小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点包括VEGFR-2、RET、c-Kit及c-Src酪氨酸激酶[14]。2014年ASCO报道的阿帕替尼三线治疗转移性胃癌的Ⅲ期临床试验显示了PFS、OS的明显获益，治疗组OS为195 d，而对照组仅为140 d，且毒副反应与其他VEGFR抑制剂的表现基本一致，严重的出血事件并不大于安慰剂组。该研究论证了阿帕替尼作为二线治疗失败的晚期胃癌患者治疗的有效性及安全性。

3 PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）位于PI3KAkt通路的下游，是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族，是调节细胞生长、增殖和血管生成的关键蛋白激酶。Everolimus是mTOR抑制剂，临床上主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。GRANITE-1[15-16]Ⅲ期临床试验结果显示Everolimus治疗一线/二线化疗失败的转移性胃癌患者，虽然PFS延长了0.3个月，但主要研究终点OS并无统计学差异。因此，关于Everolimus在转移性胃癌患者中的临床疗效及安全性仍需进一步的研究。

4 HGF/MET信号激活通路抑制剂

肝细胞生长因子（HGF）是Met原癌基因跨膜酪氨酸激酶受体的配体，可通过多种方式促进肿瘤细胞增殖、存活、转移[17]。研究发现，HGF/MET通路失调与多种肿瘤包括胃癌的进展、不良预后相关[18]；临床前研究发现，抑制HGF/MET轴可以减少HGF介导的耐药机制从而增加铂类疗效[19]。大约10% ～15%的胃癌患者MET蛋白高表达，且与患者的不良预后有关[20]，提示MET可能是胃癌患者合适的治疗靶点。目前，一些以MET为靶点的单克隆抗体及小分子抑制剂正在研制。2012年RILOMET-1Ⅱ期研究（NCT01697072）显示了Rilotumumab联合ECX一线治疗MET阳性，HER-2阴性胃癌患者中有前景的疗效和安全性，特别是亚组分析MET高表达患者中PFS与OS有改善。Onartuzumab是一种可阻断MET激活的新药，目前Onartuzumab联合mFOLFOX6治疗HER-2-/MET+ mGEC的随机Ⅲ期研究正在患者募集阶段，主要研究终点为OS，期待研究结果。

5 抗体-药物偶联物

目前，抗体-药物偶联物成为抗肿瘤治疗的热点，利用抗体对靶细胞的特异性结合能力，输送高细胞毒性化学药物，以此实现癌细胞的杀伤。创新生物导弹T-DM1是此类药物的代表，由曲妥珠单抗及化疗药物（DM1）通过硫醚键分子SMCC结合而来，每个抗体分子平均偶联3.5个DMA分子，因此它既具有曲妥珠单抗的生物活性，还可选择性的将强效抗微管药物DM1释放到HER-2过度表达的肿瘤细胞。2013年已正式获得FDA批准，在美国及欧洲市场上市，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗及紫杉类药物化疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者[21]，其独特的作用机制及疗效受到广泛关注，推动癌症靶向治疗进入新阶段。目前，一项T-DM1二线治疗转移性胃癌（MGC）的Ⅱ期研究正在进行，研究结果值得期待。

6 总结与展望

综上所述，曲妥珠单抗在HER-2阳性的晚期胃癌患者中已经表现出临床获益，推荐所有HER-2阳性晚期胃或胃食管结合部癌患者都应考虑使用曲妥珠单抗单药或联合化疗延长生存期，但是这种获益只局限于HER-2阳性患者。近期研究表明Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药；阿帕替尼作为二线治疗失败的晚期胃癌患者治疗具有有效性及安全性，填补了用小分子治疗晚期胃癌的空白，为胃癌患者提供了新的选择。期待更多关于胃癌靶向治疗的相关预测、预后因子的筛选研究，以进一步指导靶向用药，真正实现胃癌患者的个体化、综合、规范治疗。

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New progress of targeted drug in gastric cancer

DAI Guang-hai, GUO Xiao-chuan(Medical Oncology Department Ⅱ of PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Gastric cancer is a high-incidence gastrointestinal malignant tumour in China, and the overall prognosis is poor. Recently, although the quality of life and the survival of patients with advanced gastric cancer have been improved, the 5-year survival rate is still low and the ef fi cacy of chemotherapy is also very limited. With the development of molecular biology, there is a thorough understanding of the genesis and development of gastric cancer. At present, the treatment of gastric cancer has entered a new era of individual targeted therapy, targeted drugs can prevent the growth of cancer cells by binding speci fi c molecular targets which are essential for the development of cancer. Many large clinical trials had assessed the ef fi cacy and safety of targeted drugs in patients with gastric cancer. Screening targeted therapy-related biomarkers early and targeted therapy according to status of biomarkers will become the main direction of standard treatment of gastric cancer.

Gastric cancer; Targeted drug; New progress

R979.1

A

1672 – 8157(2014)05 – 0259 – 04

2014-07-22

2014-08-29）

戴广海，男，主任医师，教授，博士研究生导师。毕业于第四军医大学，现任解放军总医院肿瘤内二科主任。主要研究方向为消化系统肿瘤以内科治疗为基础的综合治疗，近年来积极组织和倡导推行胃肠道肿瘤的多学科模式下的综合治疗。已培养硕士30余名，博士4名。先后在国内外期刊发表论著60余篇，包括SCI 10余篇。先后获得军队科技进步二等奖2项、军队科技进步三等奖1项、军队医疗成果三等奖1项、北京市科技进步二等奖1项。先后承担国家自然科学基金1项，军队十一五课题1项，北京市自然科学基金1项，首都特色临床项目1项和吴阶平临床医学基金4项科研课题。目前担任中央军委保健会诊专家，中国临床肿瘤协作中心神经内分泌瘤专家委员会委员，中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员,胃癌专业委员会委员，纳米肿瘤学专业委员会委员，军队肿瘤学专业委员会和微血管专业委员会委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，中华癌症姑息医学杂志、肝癌杂志编委和中华医学杂志、中国肿瘤临床杂志首席审稿专家。

吴阶平医学基金会临床科研专项资助课题（320.6750.1233）

戴广海，男，主任医师，教授，博士生导师，主要从事消化系统肿瘤以内科治疗为基础的综合治疗研究。E-mail：daigh60@sohu.com

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