非激素类化合物对雄性生殖毒性的研究现状

邵金辉 综述 冯桂花 审校

湖北文理学院医学院组织学与胚胎学教研室（襄阳 441053）

·综 述·

非激素类化合物对雄性生殖毒性的研究现状

邵金辉 综述 冯桂花 审校

湖北文理学院医学院组织学与胚胎学教研室（襄阳 441053）

据中国人口协会2009 年发布的 中国不孕不育现状调查报告显示，中国约有10%～15%的配偶存在生育障碍，其中约50%的致病因素与男性有关[1]。有研究对男科门诊收治的500例男性不育患者，进行精液常规检查并分析。精液检查指标全部正常121例，占24.2%，有一项或几项异常379例，占75.8%。其中精子活力降低362例，占72.4%；精子计数异常86例，占17.2%；精子形态异常79例，占15.8%[2]。在有的研究男性不育影响因素的报告中，显示接触有害化学物质是男性不育的主要因素之一。避免过度接触损害男性生殖能力的化合物，可以减少男性不育的可能性[3]。本文综述具有雄性生殖毒性的一些非激素类化合物。

一、动物来源的成分

爪蟾抗菌肽（Magainin）的杀精、避孕效果十分显著。有报道证实Magainin-A在体内和体外都具有杀精活性[4]。Magainin-A所需的最低杀精浓度为800～1000 mg/L，杀精效果有时间和剂量依赖性[5]。地龙又名蚯蚓，在体外对小鼠和人的精子均有快速的杀灭作用，其杀精特点表现为能迅速使精子制动、凝聚及引起精子形态结构破坏等三方面[6]。Bivittoside D是羊毛甾烷型三萜类化合物，离体活体染色和低渗肿胀实验发现，该化合物能增强精子细胞膜的通透性，融化精子质膜使其失去活性，产生避孕作用[7]。

二、中草药成分

苦参碱使精子瞬间失活的最低有效浓度为0.85～3.15g/L，形态学观察发现苦参碱对精子有致死作用[8]。蛇床子对人类精子的表面形态和超微结构均有明显的破坏和损伤作用[9]。从苦豆子中提取生物碱-槐定碱（I），制动精子的最低有效浓度为11g/L，且抑精活性的强弱存在着明显的量效关系[10]。

南蛇藤素（Cel）对豚鼠精子前向运动（FM）、获能（Cap）、顶体反应（AR）和穿透去透明带仓鼠卵（SPA）均有明显的抑制作用，其作用强度随剂量而增加[11]。以重楼分离纯化获得的偏诺皂苷（PHAC-A）和薯蓣皂苷（PHAC-B）为实验材料，运用体外孵育小鼠精子测定其活性，研究其对体外精子活性的影响，结果是PHAC-A，PHAC-B体外均具抗生育活性，与阳性对照醋酸棉酚比较，能显著抑制精子活力和精子成活率，且 PHAC-B 抗生育效果优于PHAC-A，其抗生育活性存在剂量依存关系[12]。

鹿藿及其提取物有良好的体外杀人精子作用[13]。牛膝蛋白在体外有良好抑制鼠精子运动的功效[14]。芸香（Ruta graveolens）是最古老和有效的避孕用植物药之一。进行了该植物对人精子体外作用的实验 ,以探讨其对精子某些参数的作用机制。实验结果经统计分析显示，芸香的乙醇提取物能够明显减少精子数量，减少生精小管面积[15]。乌梅有较强的杀精子作用, 其主要有效成分为乌梅枸橼酸, 其杀精子机制为破坏精子的顶体、线粒体及膜结构。经透射电镜观察枸橼酸杀伤精子的主要靶结构在于精子顶体、质膜、核膜及线粒体[16,17]。

三、其他植物成分

油茶（Camelliaoleifera Abel）体外测试油茶子皂甙对小鼠和人精子的杀精作用，结果发现对小鼠的杀精作用最低有效浓度为10μg/mL[18]。Usticisaponin-I的杀精子机制是通过干扰精子细胞生物代谢酶系的释放，抑制各级生精细胞的活性达到杀精子的目的。具有稳定精子顶体膜的作用，妨碍精子中的酸性水解酶和蛋白酶的释放，顶体酶释放提前、失败和受阻均能妨碍卵细胞受精，起到抗生育作用[19]。大蒜素对人及动物精子具有肯定的抑灭作用，其体外抑精效力较强，0.75%溶液在20s内抑灭精子[20]。

不同浓度的二萜类化合物 azorellanone可抑制精子运动，阻制精子与卵透明带的结合，并降低孕酮诱导的顶体反应发生率[21]。伞形科植物成分三萜类 Misaponin A（MSA）具有强大的杀精子作用，杀精子浓度为500μg /mL[22]。

四、微生物来源化合物

有研究表明，乳酸链球菌肽（Nisin）具有非常有效的杀精作用，并呈现出时间和剂量依赖性，200μg 的Nisin能有效固定大鼠精子且受试动物无一怀孕[23]。细菌素（Subtilosin）处理精子后，所有的前向运动都消失，且大多数精子尾部都变得卷曲[24,25]。

五、药物

探讨硝苯地平体外对人精子活力、活率及顶体反应的影响, 结果表明, 硝苯地平浓度为20mg/L时, 可显著降低精子活力、活率及顶体反应率[26]。可卡因可致大鼠生殖器官发育和生殖内分泌功能损害 造成生精细胞凋亡、增殖能力下降[27]。

六、其他化合物

经检测，乙醇4.5g/kg可以引起大鼠睾丸生精细胞出现细胞变性，核固缩，生精小管腔中脱落细胞增多； 超微结构显示乙醇组睾丸生精上皮结构破坏，支持细胞和各级生精细胞均有退化变性，且损伤程度与乙醇剂量明显相关[28]。以 α-氯乙醇给大鼠灌胃1.0 mg/100g 体质量，在处理45d后，生精小管面积、细胞核直径和繁殖力都减少。电镜结果显示精子畸形[29]。

α-氯丙二醇（3-chloro-1，2-propanediol）这类化合物，在较低有效抗生育剂量下引起的附睾上皮细胞线粒体的损伤，主细胞高尔基复合体、滑面内质网及吞饮小泡的减少或功能降低,可能导致附睾正常生理功能的改变，从而造成不利于精子成熟的环境而产生抗生育作用[30]。

根据研究结果, 尼古丁被证明是一种像精子这样的生物样本的助氧化剂, 它能够通过诱导膜的损伤、干扰GSH代谢循环、 改变精子形态和活率、 诱导DNA断裂等途径来改变男性的生育能力[31]。

苯并咪唑（benzimidazole）为工农业上常用的杀菌剂，对雄性大鼠具有明显的生殖毒性，可引起精子生成障碍，导致雄性大鼠生育力降低，甚至不育[32]。研究农药氰戊菊酯（Fen）对雄性生殖功能系统的时间毒性及机制，结果与对照组相比，Fen 降低了雄性大鼠每日精子生成量、精子活率、睾丸标志酶活性和睾酮含量，增加了雌二醇含量和精子畸形率[33]。多菌灵（Carbendazim）是一种内吸性杀菌剂，能引起雄性大鼠生育能力降低、睾丸萎缩和精子异常等[34]。

应用雄性昆明种小鼠为研究对象，进行甲醛染毒实验，发现甲醛能诱发小鼠生殖细胞遗传物质的损伤，睾丸组织脂质过氧化损伤；甲醛能诱发早期精细胞微核率和精原细胞 SCE（Sister chromatid exchange）频率显著升高；甲醛高剂量组能使小鼠睾丸组织中脂质过氧化物丙二醛（MDA）含量明显升高[35]。丙烯酰胺染毒的雄性大鼠附属生殖器官，生精小管萎缩，精子数量减少，精子活动度降低和畸形率增加，附睾尾部精子密度下降，脱离暴露一段时间之后生精小管会部分恢复[36,37]。十二烷基苯磺酸钠对雄性小鼠的生育力有显著影响，并且在停止染毒后的短时期内不能恢复[38]。大量研究表明，氟可导致生殖系统损伤，主要表现为精子数量减少、 活精率降低、精子畸形率增高等。氟诱导体内自由基生成而引起的脂质过氧化作用增强，可能是氟致生殖毒性的主要机制之一[39]。

七、展望

通过对损害雄性生殖功能化合物的研究，使人们认识到造成男性生殖能力下降的一些原因，另外尽量避免接触这些具生殖毒性的化合物，可能会恢复生殖能力，使一些不孕不育夫妇有望今后生育儿女。

致谢：本课题受湖北文理学院博士启动基金项目（2013B009）资助

生殖毒性; 化合物

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（2013-04-18收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.06.019

R 979.2