早泄器质性病因研究进展

陈 翔 综述 戴继灿 审校

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿男科（上海 200001）

早泄器质性病因研究进展

陈 翔 综述 戴继灿 审校

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿男科（上海 200001）

早泄（premature ejaculation，PE）是成年男性中最常见的性功能障碍疾病之一，但与勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）相比，其定义、分类及发病率等仍存在争议。以往常认为早泄是一种心理疾病，故相关器质性病因及发病机制研究相对滞后，现将早泄器质性病因相关研究进展进行综述。

一、早泄的定义、分类及发病率

美国精神病学会（APA）、欧洲泌尿外科学会（EAU）及美国泌尿外科学会（AUA）等多个学术组织对早泄给出了定义[1]，其中唯一基于循证医学证据的是国际性医学学会（ISSM）对早泄的定义。该定义主要包括以下特点：射精总是在插入阴道后1min内发生；不能在阴茎进入阴道后控制并推迟射精时间；有消极的心理因素，如苦恼、焦虑、挫败感及逃避性接触等。但该定义对阴道内射精潜伏期（intralvaginal ejaculation latence times，IELT）的划分是基于对原发性早泄的研究，不一定适用于所有早泄病人。对于其他类型的早泄，在IELT的量化、男女双方对性生活的满意度是否应包含在定义内容等方面仍存在争议。

Waldinger[2]认为早泄可分为4类，（1）原发性早泄：第一次性交即出现，对性伴侣无选择性，每次性交都发生；（2）继发性早泄：有正常射精经历后发生持续的早泄，可能突然出现或逐渐出现；（3）境遇性早泄或自然变异性早泄：过早射精并非持续存在，而是有时发生，时间上无规律，控制射精能力可能降低；（4）早泄样射精功能障碍：IELT正常，但主观认为存在持续或非持续的过早射精，控制射精能力可能受损。其中前两类往往症状较为严重，而后两类被认为并非真正的病理过程，而是与心理因素关系更加密切。

因对早泄定义不同，以及地域、文化和知识背景等存在差异，不同流行病学研究得出的早泄发病率有较大差异，一般认为患病率为20%～30%。土耳其一项流行病学研究[3]通过分层比例抽样获得了17个省2593对夫妇的数据，并根据Waldinger的分类进行了统计，发现约20%的男性认为自身存在过早射精，其中4种早泄类型发病率分别为2.3%、3.9%、8.5%、 5.1%。在安徽进行的一项研究[4]按地理位置抽取了5个城市4000名体检男性进行调查，发现早泄的发病率为25.8%，4种类型的发病率分别为3.2%、4.8%、11.4%、6.4%，与土耳其的研究差异不大。但即便在医疗条件完善，民众对早泄认知度较高的欧洲和美国，整个人群中向医生咨询的早泄患者也仅有13.5%[5]，这可能是因为后两种类型的病人症状相对较轻，求医欲望较弱。

二、早泄的相关基因

（一）5-羟色胺相关基因

5-羟色胺在中枢神经系统中是一种抑制性神经递质，可以抑制神经元受过度刺激，避免过早射精。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）能防止突触间隙中的5-羟色胺被再摄取利用，维持其浓度，增强对突触后神经元的抑制作用，从而延长IELT，因此被广泛用于早泄的药物治疗[2]。

Janssen等[6]通过对89名荷兰白人原发性早泄患者和92名正常对照者的5-羟色胺转运蛋白（5-HTT）基因多态性研究，发现不同基因型的患者IELT存在显著差异。该基因有两种基因型，S（短变异）和L（长变异）。S型较L型短44个碱基对，LL基因型患者IELT明显短于SS、SL基因型患者。作者认为LL基因型可能与早泄发病有关，但不能单独解释早泄的发生。Ozbek等[7]对70名土耳其白人原发性早泄患者及70名对照者的研究在基因型上得出了与Janssen相反的结论：他们发现原发性早泄患者与正常对照组5-HTT基因型频率存在差异，早泄患者中SS基因型出现频率较高，认为SS基因型可能与早泄的发生有关。Jern等[8]基于1412名芬兰男性双胞胎及兄弟对于5-HTT基因多态性与自我报告射精潜伏期进行了研究，认为在大规模人群研究中，5-HTT基因多态性和射精潜伏期无明显联系。以上研究得出的结论存在较大分歧，不能解释5-HTT基因在早泄发病中的作用。这可能提示即便是原发性早泄，也并非由单一基因决定的。

为了找到5-羟色胺受体相关基因在早泄中的作用，国内Luo等[9]对106名汉族原发性早泄患者及84名健康对照者的5-HT2C受体基因进行了多态性研究，发现携带C– 759T （rs3813929）和G-697C（rs518147）基因者早泄发病率较高。Jern等[10]亦对1 399名芬兰男性双胞胎及兄弟的5-HT1A、1B、2C受体相关基因的6个单核苷酸多态性位点进行了研究，进行多元统计分析后发现5-HT1B受体的两个单核苷酸多态性位点（rs11568817和rs130058）对射精潜伏期起主要影响作用，其中rs11568817位点经过Bonferroni校正后仍具有显著性，并且其位于基因的启动子中，可能与基因表达有关。但该研究并未能证实Luo的发现。Janssen等[11]近期则对54名荷兰白人原发性早泄患者进行了研究，发现5-HT1A受体基因（HTR1A）-C（1019）G启动子的多态性与原发性早泄患者IELT有关，CC基因型IELT远短于CG及GG基因型。以上研究重复性不佳，可能与不同地域和种族间基因多态性的差异有关，5-羟色胺受体基因在早泄中的作用还有待进一步阐释。

（二）多巴胺相关基因

多巴胺作为中枢神经系统神经递质亦参与射精过程，其作用与5-羟色胺相反，能促进射精的发生。Santtila等[12]对1290名芬兰双胞胎及其兄弟进行了多巴胺转运蛋白（DAT1）基因3’端非编码区可变数目串联重复序列（VNTR）多态性分析，发现与9R9R/9R10R基因型（R表示重复碱基对的数目）相比，10R10R基因型射精阈值较低，主要表现在两组间射精前插入阴道次数、阴道外射精、射精控制能力有统计学差异，但在射精潜伏期上无明显差别。无独有偶，Safarinejad[13]也对伊朗270名原发性早泄患者及266名正常人进行了DAT1基因的VNTR多态性分析，组间比较发现9R、7R等位基因频率差异有显著性，10R7R、9R10R基因型频率有显著差异，认为9R、7R基因与早泄关系密切，10R基因在7R缺失时与早泄关系密切。尽管两者实验设计不同，结论存在差异，但均可说明DAT1基因在早泄的发生中起一定作用。

（三）催产素及升压素相关基因

催产素神经元可影响5-羟色胺在射精中的作用。在SSRIs导致射精延迟后，催产素神经元上的5-HT1A受体敏感度会逐渐降低，减轻射精延迟现象[14]。升压素对于大鼠附睾有和催产素类似的收缩作用，能促进射精[15]。Jern等[16]对1517名芬兰男性的催产素受体及升压素1A/1B受体基因单核苷酸多态性进行了研究，发现催产素受体基因rs75775存在杂合子效应，即该位点杂合子基因型早泄的发病率较两种纯合子高；升压素受体基因存在一些罕见的基因型，该研究的样本量无法判断这些基因型与早泄的关系。

早泄的遗传学病因复杂，可能与多种基因有关，现阶段研究热点主要集中于中枢神经递质相关基因的多态性。因地域和人种的不同，各项研究得出的结论存在差异甚至矛盾，尚无足够证据明确某一特定基因对早泄发生的作用。

三、早泄与激素

（一）瘦素

Nikoobakht等[17]在伊朗的46名早泄患者及47名正常人中评估了瘦素在早泄诊断中的作用，发现早泄患者血清瘦素水平显著高于正常人，其诊断灵敏度及特异度分别达80.4%和97.7%。随后Wang等[18]对天津的64名早泄患者和59名正常人进行了更进一步的研究，发现早泄患者血浆瘦素水平显著高于正常人，5-羟色胺水平则显著较低，5-羟色胺和瘦素诊断早泄的灵敏度/特异度分别为91.7%/91.7%，97.9%/100%；在使用舍曲林治疗8周后，患者IELT、5-羟色胺和瘦素水平均发生了显著变化。可以看出，血中瘦素和5-羟色胺水平与早泄有较强的关联，但瘦素是否通过中枢神经系统瘦素受体或其他途径影响早泄的发生，尚待进一步研究。

（二）垂体-性腺轴相关激素

Corona等[19]在2 531名意大利男科病人中评估了催乳素水平与性功能障碍的关系，认为低催乳素水平与代谢综合征、血管源性ED及早泄有关，之后该团队[20]又测定了2 693名男科病人血清促甲状腺激素、催乳素、总睾酮，发现催乳素及促甲状腺激素水平与IELT存在正相关性，总睾酮则呈负相关，且三种激素与射精功能障碍的相关性是相互独立的，这个结论也支持该团队之前关于睾酮水平与射精功能障碍的研究[21]。而睾酮可能是通过调节一氧化氮合酶及磷酸二酯酶5的活力来影响输精管道平滑肌收缩，进而对IELT产生影响[22]。

Oztürk等[23]对土耳其107名早泄患者及94名正常人血清促甲状腺激素、游离T3/T4、催乳素、卵泡刺激素、黄体生成素、总睾酮进行测定后，发现早泄组催乳素及游离T4高于对照组，其余激素两组间无差异。Mohseni等[24]对伊朗41名原发性早泄患者及等量的正常人血清卵泡刺激素、黄体生成素、催乳素、总睾酮、游离睾酮进行了测定，发现早泄组卵泡刺激素和游离睾酮水平高于正常组，其余激素无统计学差异。

以上研究对于睾酮能刺激射精发生的结论是一致的，而卵泡刺激素和黄体生成素有可能通过下游激素睾酮对射精产生调节作用。但对于催乳素在早泄发生过程中的作用，还存在很大争议，需要更多循证医学证据来进行论证。

（三）甲状腺激素

Waldinger等[25]对620名原发性早泄不伴ED的病人进行了血清甲状腺激素相关测定，发现早泄人群促甲状腺激素和游离T4水平的分布与正常人群无差异，认为甲状腺激素与原发性早泄无明显关系。Cihan等[26]在大鼠上进行的实验显示甲状腺激素是减少射精潜伏期的独立因素，能增加精囊腺收缩频率及球海绵体肌的收缩活动，对泌精过程及喷射过程均有影响。随后研究组又对43名甲状腺功能亢进病人进行了IELT评估[27]，发现30人（69.8%）符合早泄诊断标准，且促甲状腺激素水平与IELT呈正相关；在对其中24名病人的回访中发现，经过治疗甲状腺激素水平恢复正常后，IELT得到了显著的改善。以上证据提示血清甲状腺激素水平与IELT存在负相关，其机理可能是甲状腺激素能促进输精管道及腺体平滑肌收缩，但原发性早泄的发生则与甲状腺激素没有关系。Oztürk等[23]观察到的早泄病人游离T4高于对照组，促甲状腺激素水平无差别的现象可能与未对早泄进行分型分析有关。

（四）下丘脑相关激素

催产素和升压素可以引起附睾、输精管平滑肌收缩，相关基因研究[16]提示这两种激素可能与早泄有关，目前尚缺乏关于血清催产素及升压素水平的临床研究。动物研究[28]提示催产素受体可能是早泄治疗药物的靶点，但一项2期临床研究[29]并未发现选择性催产素受体拮抗剂对早泄有较好的治疗效果，因此该领域还需更多的探索。

四、早泄与泌尿外科疾病

（一）慢性前列腺炎

Liang等[30]在中国进行了一项多中心流行病学调查，发现7 372名调查对象中15.3%符合ISSM早泄诊断，5.0%符合慢性前列腺炎诊断。早泄组美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状指数（NIH-CPSI）总分显著高于非早泄组；慢性前列腺炎组中36.9%符合ISSM早泄诊断，高于一般人群发病率（15.3%）。Sönmez等[31]对土耳其43名III型慢性前列腺炎患者和20名健康人进行的比较研究亦发现前列腺炎病人过早射精发生率高于正常人（67.4% vs 40%）。国内Zhang等[32]对1988名早泄患者进行调查后发现，继发性早泄患者中慢性前列腺炎的发病率（60.75%）显著高于其它三类早泄病人（发病率分别为30.04%、28.85%、36.68%）。以上研究均提示慢性前列腺炎与早泄的发生有关，并且与继发性早泄关系最为密切；其作用机制尚不明确，可能与盆腔炎症波及精囊等附属腺体导致平滑肌收缩功能异常有关。

（二）遗尿症

Gökçe等[33]对51名原发性早泄患者及106名正常人进行了回顾性研究，发现早泄组中19人（37.2%）有单症状性遗尿病史，而在正常组中仅16人（15.1%）有此病史。随后作者又对49名有单症状性遗尿病史的正常人和等量的对照组进行了研究[34]，发现有遗尿病史者IELT较短（两组IELT平均值分别为196.9s和426.6s）。作者认为有遗尿病史者可能存在中枢神经系统5-羟色胺通路异常，导致对盆底肌的控制能力较差，故射精控制能力较无遗尿病史者差。但儿童时期的遗尿症状常在成年后得到改善，而早泄往往发生在遗尿症状消失后，两者是否确有联系仍待研究。

（三）勃起功能障碍

ED与早泄共存的现象在许多研究中被观察到[35-37]，但亦有一些作者认为两者无明显关联[38,39]。两者的发生与一些共同的心理或行为因素有关，ED患者为维持勃起往往采用较强的性刺激，如此则可能导致早泄；ED患者亦可因无信心维持足够的勃起时间而过早射精。目前不能认为ED是原发性早泄的病因，但其可能与继发性早泄的发生有关[32]。

（四）包皮过长/包茎

早泄患者被认为阴茎敏感度高于正常人，因此局部麻醉剂被推荐用于早泄的治疗[1]。包皮过长或包茎的存在对于阴茎敏感度是否有影响，是否与早泄有关？Tian等[40]的Meta分析、Morris等[41]的系统综述、Shaeer[42]的网络调查和Alp等[43]的临床研究均得出了相同的结论：即包皮环切术和早泄的发生、IELT改变无明显相关性，尚无充分证据表明包皮环切术对早泄治疗有效。

五、小结

在亚太地区，早泄已超过ED成为最常见的男性性功能障碍疾病[37]，对患者及其配偶的生活质量产生了严重的影响。尽管如此，早泄的病因研究却远远滞后于ED，被批准用于早泄治疗的药物也远少于ED。以往观点认为早泄属于心理或精神疾病，但单纯心理因素并不能完全解释早泄的发生，且心理因素与早泄的因果关系难以明确，早泄伴发的焦虑、抑郁等心理障碍也可能是疾病作用的结果而非疾病的病因[44]。早泄分型提出后，近年研究发现了与不同类型早泄相关的器质性致病因素，提出了相应的发病机制假说，肯定了器质性因素在早泄的发生中的作用。目前早泄器质性病因研究已成为热点，但仍有较大探索空间。遗传基因研究缺乏系统性，未能分析多个基因在同一个体上的作用，难以得出可信的结论。肾上腺激素与早泄发病的研究尚未见诸报道。自主神经系统与早泄关系的研究亦少有报道。相信在不久的将来，随着早泄病因研究的进展，会有更多的药物作用靶点被发现，更多的治疗手段供临床医师选择。

早泄病因学

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（2014-03-25收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.08.018

R 698.1