侵袭性肺曲霉病的临床特征分析

刘丹丹 陈慧 邵长周 何礼贤

(1.复旦大学附属中山医院呼吸科，上海 200032；2.安徽省第二人民医院呼吸科，安徽合肥 230041；3.浙江省金华市中心医院呼吸科，浙江金华 321000)

侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)是肺曲霉病中最常见、肺组织破坏最严重的类型，诊断困难，治疗棘手。随着人口老龄化、广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛应用以及放化疗在恶性肿瘤中的广泛应用等，IPA的发病率逐年上升。本文回顾分析83例IPA患者的临床资料，探讨其临床特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 复旦大学附属中山医院2004年9月—2012年10月共收治83例IPA患者，其中男性45例，女性38例；年龄15～81岁，平均(58.8±10.5)岁；病史1d～7个月；31例为社区感染，52例为反复住院过程中感染。83例中继发IPA患者65例，原发IPA患者18例。

1.2 诊断标准 IPA的诊断参照《曲霉菌病的治疗:美国感染病学会临床实用指南》的诊断标准[1]及我国2007年《肺真菌病诊断和治疗专家共识》[2]，诊断分为确诊、临床诊断和拟诊。本文收集了IPA的确诊和临床诊断病例。

2 结 果

2.1 患者构成及基础疾病 83例患者中，74例来自呼吸科，5例来自胸外科，血液科3例，肾内科、风湿科及全科医学科各1例。83例中，有肺部基础疾病者60例，其中慢性阻塞性肺疾病者39例，支气管扩张10例，肺癌放化疗及手术后患者4例，弥漫性泛细支气管炎患者2例，重症肺炎及肺栓塞各1例，慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张3例；血液系统疾病患者4例；类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮患者各1例；系膜增生性肾小球肾炎伴高血压肾损伤患者1例；糖尿病患者8例。18例原发性IPA患者中，1例患者发病前有打扫霉变处卫生的历史，2例为环卫工人，3例为装饰工人。

2.2 宿主因素 65例继发性侵袭性肺曲霉病中，32例(49.2%)应用广谱抗生素，30例(46.2%)应用长程糖皮质激素，放化疗患者及应用免疫抑制剂者6例(9.2%)，气道切开或气管插管患者3例(4.6%)。

2.3 临床表现 83例IPA患者的临床表现无明显特异性，以发热、咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难、咯血为主要表现；其中发热74例(89.2%)，咳嗽65例(78.3%)，呼吸困难42例(50.1%)，咯血25例(30.1%)，胸痛12例(14.5%)，声音嘶哑10例(12.0%)；患者咳痰明显，多为白色黏痰及黄色脓痰；42例(50.6%)患者肺部听诊可闻及干湿性罗音。

2.4 实验室检查 83例患者中38例外周血白细胞数升高，51例中性粒细胞百分比升高；42例行超敏C反应蛋白(CRP)检查，CRP升高者38例，最高值为300 mg/L；58例行血沉检查，升高者52例；20例行1,3-β-D-葡聚糖(G)实验，18例阳性；18例行血清半乳甘露聚糖(GM)实验，15例(83.3%)阳性，1例可疑阳性。所有患者送检痰涂片，其中8例患者深部痰标本直接镜检可见菌丝(≥2次检查)，22例合格痰及经支气管镜吸出物培养出曲霉菌，其中烟曲菌13例，黄曲菌3例；1例胸腔积液中2次培养出烟曲菌；1例血培养烟曲菌阳性。

2.5 支气管镜检查 83例中32例行纤维气管镜检查，15例患者支气管黏膜充血水肿，其中3例管腔轻度狭窄；7例患者见黄绿苔或白苔附着；5例支气管见灰白色结节样突起；4例见支气管管腔内新生物；1例见左舌段支气管管口有黏液痰栓完全阻塞。13例患者经支气管肺组织病理检查确诊。

2.6 影像学检查 本组IPA患者多为双肺病变，主要表现为：多发小结节、团块状、多发小斑片状阴影67例；39例有空气半月征；合并单侧或双侧少至中等量胸腔积液24例；支气管扩张23例；磨玻璃样损伤或实变21例；晕征18例；管腔狭窄13例；气管支气管壁增厚12例；区域性肺膨胀不全9例；楔形实变8例；管腔内有新生物突出7例；小叶中心性结节，“树芽征”6例。

2.7 病理学检查 83例IPA患者中，30例行病理学检查，其中17例见真菌菌丝及孢子，18例见肉芽肿性病变，8例过碘酸-雪夫(PAS)反应及六氨银染色阳性。

2.8 诊断 83例患者中确诊35例(42.2%)，其中肺组织穿刺及外科手术后或纤维支气管镜下活检病理确诊23例，经纤维支气管镜刷检涂片见真菌菌丝及孢子者4例，经气管插管深部痰培养或纤维支气管镜抽吸病灶部位分泌物或灌洗液培养出曲霉菌属而诊断者8例；临床诊断48例(57.8%)。在确诊和临床诊断之前，初步诊断为IPA者22例(26.5%)，其余分别误诊为细菌性肺炎32例(38.6%)，肺结核7例(8.4%)，结节影待查10例(12.0%)，支气管扩张伴咯血7例(8.4%)，肺占位5例(6.0%)。

2.9 治疗及转归 临床疗效按中国卫生部药政局颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》分为痊愈、好转、无效[3]。根据患者病情及经济条件，均给予抗真菌药物治疗，抗真菌治疗疗程5～214 d。83例中36例给予伊曲康唑静脉注射治疗，其中28例治疗3 d～2周后病情明显改善，并于病情好转后改为口服伊曲康唑；伏立康唑治疗18例；卡泊芬净治疗9例；氟康唑治疗4例；伏立康唑联合伊曲康唑治疗1例；卡泊芬净联合两性霉素B脂质体治疗7例；伏立康唑联合卡泊芬净治疗6例；伏立康唑联合伊曲康唑和卡泊芬净治疗2例。 9例气道曲霉菌病患者中2例给予两性霉素B雾化吸入治疗。18例原发性IPA均获治愈；65例继发性IPA患者中，治愈23例；好转出院25例；自动出院12例，其中8例因经济原因要求出院回当地治疗，4例因病情进行性加重而无治疗前景放弃治疗；5例在复旦大学附属中山医院住院期间病死。

3 讨 论

曲霉菌为腐生丝状真菌，广泛存在于自然环境中，是一种常见的条件致病性真菌，可长期寄生于正常人的皮肤和上呼吸道，只有当机体免疫环境发生变化或体内大量的曲霉菌入侵时才会致病。常见的可引起人类疾病的曲霉菌有烟曲霉菌和黄曲霉菌，引起肺部曲霉菌感染的以烟曲霉菌最常见[4]。人类通过空气或粉尘吸入曲霉孢子，曲霉孢子经呼吸道进入肺部，故曲霉菌的感染部位主要为肺部。人体感染曲霉菌的方式有两种，一种为原发性感染，患者无基础疾病或免疫缺陷，多为吸入大量被曲霉菌孢子污染的物质和泥土所致，较为少见；另一种为条件性致病或称继发感染，患者常有全身性疾病，如严重感染、恶性肿瘤、血液病、肝硬化等。本研究中有COPD病史患者达42例(50.6%)，可能是由于呼吸道结构的改变使曲霉菌易于繁殖；同时，应用糖皮质激素加速了真菌生长，改变了巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞的吞噬功能[5]。Pazos等[6]报告，采用G实验检测侵袭性曲霉病的灵敏度和特异度分别高达87.5%、89.6%，G试验于2008年被美国及欧洲研究组织纳入微生物学诊断标准[7]。GM实验即血清半乳甘露聚糖抗原检测，由于其敏感性和特异性较高，亦被广泛采用。研究[8]证实，在肺泡灌洗液等体液中亦可以检测到血清半乳甘露聚糖抗原，且其敏感性、特异性较血浆检测高。在本组患者中，G实验及GM实验的阳性率均较高，分别达90%、83.3%，这两种方法对IPA的诊断具有重要价值。但是，这两项实验均可能因患者的免疫功能、食物、药物、交叉感染等因素的影响而出现假阳性或假阴性，有学者[6]建议两者联合应用以更好地诊断侵袭性曲霉感染。

IPA的典型CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现“晕轮征”，10～15 d后肺结节样变边缘部分出现空腔阴影或“新月征”[9-11]。继发性IPA患者大多有肺部基础疾病，CT表现不典型或更为复杂。本组患者中，CT表现为“新月征”和“晕轮征”者较少，这两种征象主要集中在免疫抑制患者(血液病、应用长程糖皮质激素、放化疗患者)中，故降低了影像学的诊断价值。

纤维气管镜和肺穿刺活检在IPA的确诊中有重要价值。

IPA起病隐匿，临床表现缺乏特异性，易被基础疾病、原发病症状所掩盖，故易被漏诊、误诊。继发性IPA的预后较差，应注意患者的免疫抑制情况，及时提高患者的免疫力。IPA进展迅速，预后凶险。本组患者大部分参照何礼贤等[12]提出的IPA的分级诊断及治疗原则，给予相应治疗，药物的选择及疗程视治疗反应而定，部分危重患者联合应用药物进行治疗，直至肺部病灶大部分吸收、空洞闭合，取得了较好的疗效。

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