相关炎症因子与动脉粥样硬化的关系

1 C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)

CRP是人类经典的急性期反应物。人体一旦出现感染、炎症或组织损伤，其血浆水平可在数小时内上升1000倍以上。近年来，CRP不仅是AS的风险标识，而且可能直接参与了AS的病理生理过程[2]，引起了科学界的关注。AS病变血管局部的CRP浓度要高于其在血浆中的浓度，且动脉粥样硬化病灶中有大量的CRP配体可以介导CRP的摄取，从早期到晚期动脉粥样硬化病变的病灶中都存在CRP,且随着病变的不同时期CRP的水平发生变化[3]，说明CRP与AS之间可能存在密切关联[4-5]。体外研究表明，CRP通过激活补体系统，引发脂质沉积，从而造成内皮功能受损；CRP还可通过上调黏附分子和趋化因子的表达，促进内皮细胞炎症的发生；CRP可活化单核-巨噬细胞，促进巨噬细胞的吞噬作用，提高局部细胞吸收氧化型低密度脂蛋白，进一步形成泡沫细胞；但是特定小鼠动脉粥样硬化模型中，CRP既无致动脉粥样硬化作用，也无抗动脉粥样硬化作用。对于人CRP在小鼠动脉粥样硬化模型中无作用的原因至今仍不清楚，甚至有些实验证明，hsCRP具有抗动脉粥样硬化的保护作用[6]。到底CRP在动脉粥样硬化性疾病发生过程中起什么作用，当前应该理性对待[7]。对CRP的深入研究，不仅可以使我们更好地认识动脉粥样硬化，还有可能帮助人们找到治疗动脉粥样硬化的有效方法。

2 白介素（Interleukin,IL）

炎症的不同阶段，血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞等都可产生白介素IL，作为炎症的标志物，其升高水平和心血管事件呈显著相关。IL-6由多种细胞分泌，能够放大急性炎症反应、促使机体产生慢性炎症，并处于中心地位。Flavia等研究发现，IL-6基因缺陷小鼠局部炎症反应明显减轻。IL-6通过诱导血小板源性生长因子，促进血管平滑肌细胞增殖，从而促进AS进程。IL-10由Th2细胞和B细胞等分泌，具有抗炎和调节免疫等多重作用。新近研究发现，动脉硬化患者的血浆IL-10水平明显下降，但他汀类药物可提高其水平，提示提高机体的抗炎能力可能是治疗AS疾病的新途径。IL-17是近几年发现与 AS密切相关的一种因子，IL-17促进内皮细胞生产大量血管性假血友病因子，并通过激活线粒体途径诱导内皮细胞凋亡，导致内皮损伤或功能异常，创造促炎微环境从而促进 AS性疾病的发生发展[8-9]。Usui等[10]在动物实验中发现IL-17的缺乏可减少血管炎症的发生，并可抑制AS的发展。白介素-37是新近被命名的白介素-1家族新成员，表达于人类的动脉粥样硬化斑块的泡沫细胞，可抑制促炎因子的生成，在炎症性疾病和自身免疫性疾病动物模型中起保护性作用[11]。可见，白介素在AS的发展过程中起到了助推的作用。

3 单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractan-tprotein 1,MCP-1)

MCP-1是一种主要对单核细胞具有趋化作用的蛋白，是AS形成和发展过程中非常重要的趋化因子，是诱导单核细胞迁移到血管内皮下的强烈诱导剂。MCP-1介导单核细胞源源不断的聚集到血管损伤部位，诱导单核细胞进入内皮，再分化成巨噬细胞，启动及促进AS的进程。MCP-1对平滑肌细胞也有趋化增殖作用，并诱导组织因子表达，促进局部血栓形成。总之，MCP-1在AS等心血管疾病的慢性炎性反应中充当关键的角色，它对单核、巨噬细胞的迁移和激活起特异性的调控作用，从而直接或间接地参与了AS的形成，进一步深入研究MCP-1有助于了解单核细胞进入动脉内膜的重要环节，同时有助于寻找以MCP-1等趋化因子为靶点的药物，为AS临床治疗提供新的思路。

4 白细胞表面分化抗原（white blood cell surface differentiation antigen CD40）及其配体（CD40L）

CD40及其配体CD40L在多种组织如血管壁、免疫细胞、血小板等表达，是一种新的炎症标志物，CD40及CD40L具有高凝和炎症性能。CD40/CD40L是一对互补跨膜糖蛋白，是免疫及炎症反应中重要的信号转导系统，同时，CD40L是一种前炎症因子和前血栓因子，可能参与了动脉粥样硬化发生发展过程中的信号传递[12-13]。研究发现，在正常组织如内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞中，无或者有少量的CD40L表达。而在AS病变部位，T淋巴细胞、内皮细胞和平滑肌细胞都表达CD40和CD40L[14]。CD40-CD40L相互作用，是淋巴细胞之间传递炎症和免疫信号的重要途径，其所发挥的生物学功能非常广泛，除了炎症细胞之间的信号传递，诱导AS病变部位黏附因子、炎症因子分泌、凝血激酶、基质金属蛋白酶和化学增活剂的表达，从而促进AS的进展外，还在动脉粥样斑块的破裂中起关键作用[15]。应用抗CD40-L抗体，可以降低斑块内巨噬细胞和T细胞数目，使斑块更稳定，还可以缩小主动脉粥样硬化斑块的面积。

5 黏附因子(intercellular adhesion molecule,ICAM)

在动脉粥样硬化的整个进程中，ICAM在其中发挥着极其重要的作用。病变早期，ICAM促使单核细胞向血管内皮黏附、迁移。进展期，则促进已迁移入病灶的单核细胞移动、T淋巴细胞激活，并增加其他细胞间的相互作用。随着病情进展，ICAM介导更多的细胞进入斑块，促使斑块增长，进而影响其稳定性[16]。目前血液中可检测到的可溶性黏附因子主要有ICAM-1、VCAM-1、P选择素和E选择素等。大量研究表明VCAM-1的表达上升可增加泡沫细胞和脂质在动脉壁内的积聚；ICAM-1在单核细胞从循环血液招募至血管内膜过程中发挥着重要作用[17]。

6 巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor,M-CSF）

M-CSF主要由内皮细胞、平滑肌细胞、活化的淋巴细胞、活化的单核细胞、纤维细胞等产生，然后以自分泌或旁分泌形式释放，被邻近或自身的M-CSF受体识别并激活受体酶而发挥作用。M-CSF对AS的作用主要包括两方面，一方面M-CSF能促进单核/巨噬细胞摄入胆固醇，形成AS的脂质内核；另一方面M-CSF能激活巨噬细胞，使其释放大量细胞因子，导致血管平滑肌细胞增殖。正常人血清中的M-CSF水平比较稳定，但在急性炎症引发动脉粥样硬化时，其水平显著增高。据此认为，M-CSF介导的反应是AS发生发展过程中的一个重要的环节。但临床研究[18]表明对M-CSF进行干预和治疗未能明显改善因动脉硬化引起间歇性跛行患者的运动能力。

7 T淋巴细胞(T lymphocytes,T cells)

T cells是一类在胸腺中发育成熟的淋巴细胞，参与细胞免疫并调节其他免疫细胞的生长、分化，在免疫和炎症反应中起着重要作用。在动脉粥样硬化各阶段的斑块中，通常都能观察到一定数量的T细胞和巨噬细胞同时出现，两者相互作用可触发免疫反应[19]。在斑块中的T细胞大部分是辅助性T细胞，称为Th（因为其在表面表达CD4，又被称为CD4+细胞）。Th细胞主要分为Th1和Th2两个亚群，而Th1和Th2合成不同的淋巴因子，介导不同的超敏反应，因而对AS有不同的作用。目前较多的体外实验结果表明T淋巴细胞在As进程中起着重要的作用，但T淋巴细胞在As调控机理上还不十分明确[12]，研究者认为，从免疫学角度探讨As的发病机理，适度控制免疫反应，调节相关作用靶点或许能为治疗As提供一个新思路和新方法。

8 肿瘤坏死因子-α(anti-tumor necrosis factor-α，TNFα)

TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞产生,具有广泛的生物学活性，被证实存在于动脉粥样斑块中，在动脉粥样硬化和炎症中发挥作用[20]，参与了动脉粥样硬化的形成[21]。循环中TNF-α的水平同再发心肌梗死、年龄相关动脉粥样硬化、颈动脉内膜厚度、三酰甘油紊乱及糖耐量异常的危险成正相关。TNF-α还可以促使极低密度脂蛋白过量生成、降低高密度脂蛋白水平并诱导胰岛素抵抗，诱导脂类和糖类代谢异常。也可抑制一氧化氮合酶的生成、诱导血管内皮细胞的凋亡及刺激内皮细胞分泌黏附分子，导致内皮细胞功能障碍,促进血栓形成。还可以刺激炎症因子生成，直接发挥促炎作用，从而加速动脉粥样硬化的形成和发展[22]。

9 干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)

IFN-γ由单核/巨噬细胞、Th1细胞、NK细胞等多种细胞合成和分泌，具有促炎作用，在动脉粥样硬化病变中高水平表达。其氧化应激反应在AS的形成和发展过程中具有非常重要的作用。IFN-γ可以诱导生成氧自由基，刺激氧化应激反应，并降低抗氧化物质的作用。动物研究也证实，内源性IFN-γ缺失的小鼠，动脉粥样硬化的进程被延缓，病变程度减轻。在动脉粥样硬化的进程中,IFN-γ是一个有显著意义的炎症因子，其作用广泛而且复杂，需要进一步探索。

10 脂联素(AdiponectinAPN)

APN是一种仅由脂肪细胞分泌的具有生物活性的蛋白质，是脂肪组织特有基因apM1表达的产物，血液循环中有相对较高的浓度，其在糖类和脂质代谢过程中发挥重要作用，同炎症、胰岛素抵抗、血压、LDL及三酰甘油成负相关，其低水平已显示出与动脉粥样硬化进展的相关性[23]，并独立于传统危险因子。APN可以增加胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化及葡萄糖转化；也可改善内皮功能、抑制脂质沉积及平滑肌细胞增殖；并可降低黏附分子表达、抑制TNF-α的生成和释放、减少巨噬细胞对胆固醇的摄取，并抑制巨噬细胞转化成泡沫细胞。因此，APN具有抑制炎症、抗动脉粥样硬化和糖尿病的作用，由于APN的有益作用，其有望成为一种新的抗动脉粥样硬化和治疗糖尿病的药物。

11 脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipaseA2，Lp-PLA2)

Lp-PLA2由巨噬细胞及淋巴细胞合成和分泌，在循环中Lp-PLA2与脂蛋白颗粒结合，其中2/3与LDL结合,1/3与HDL及VLDL结合。Lp-PLA2能水解、氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂和游离的氧化脂肪酸，从而刺激炎症因子和黏附因子的产生，导致单核细胞由管腔向内膜聚集，并参与巨噬细胞的形成，引起动脉粥样硬化的形成与发展[24]。有研究表明，在动脉粥样硬化斑块附近的血液中Lp-PLA2水平明显升高，而斑块不存在时，Lp-PLA2水平则明显降低，并且Lp-PLA2在坏死中心、巨噬细胞及凋亡的巨噬细胞、易损斑块和破裂斑块中表达增高，而在脂质含量低、损害轻的病变中，其水平则很低[25]。这提示Lp-PLA2是动脉粥样硬化的危险标志物，能预测动脉粥样硬化的风险以及评价斑块的稳定性[26]，有可能成为一个新的治疗靶点，对动脉粥样硬化的预防和治疗具有潜在的临床价值，值得进一步深入研究。

AS的发生发展过程十分复杂，有众多炎症因子参与AS形成和进展，有很多炎症因子能促进炎症的发生和发展，但也有少部分炎症因子有抗炎和抗动脉硬化作用。如何对动脉硬化显著相关的炎症因子进行干预治疗以减轻炎症反应，提高体内具有抑制炎症、抗动脉粥样硬化和糖尿病作用的APN含量，值得进一步研究和探索。总之，炎症因子具有十分复杂和广泛的生物学效应，这就需要我们进一步的深入研究和阐明。认识这些炎症因子在炎症反应和免疫应答中各自所起的作用,全面考虑炎症因子及各种致病因素的相互作用，有助于我们更进一步认清AS的发病机制，也可以为我们提供评估和治疗AS的新思路、新方法和新靶点。

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（收稿：2013-10-16 修回：2014-07-26）

（责任编辑侯玉芬）

R654.4

1007-6948(2014)05-0563-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.05.042

1.黑龙江中医药大学2012级博士（哈尔滨 150040）

2.黑龙江中医药大学附属第一医院（哈尔滨 150040）

3.黑龙江省大庆市中医医院（大庆 163311）

张安邦，E-mail：544820318@qq.com