中枢性疼痛与中医药治疗研究进展

2014-01-22陈思超张晓玲

浙江中西医结合杂志 2014年8期

陈思超张晓玲

1浙江中医药大学杭州 310053 2浙江省嘉兴市第二医院神经内科

中枢性疼痛（central pain）是指中枢神经系统（包括脑、脑干、脊髓）损伤或功能障碍引起的疼痛，属于神经病理性疼痛。其常见病因有脑与脊髓的出血、梗死、肿瘤、外伤、感染、多发性硬化、神经元变性、脊髓空洞及帕金森病。临床上中枢性疼痛最常见类型是卒中后中枢性疼痛（central post-stroke pain，CPSP）和脊髓损伤后中枢性疼痛（spinal cord injury pain，SCIP）。中枢性疼痛的程度通常与中枢神经系统的损伤程度有关，多为中度到重度，疼痛呈持续性。中枢性疼痛比较复杂，治疗较困难。目前对中枢性疼痛的治疗还缺乏统一有效的方法，药物治疗、物理治疗、电刺激、外科治疗、心理治疗和中医药治疗等方法都有一定的局限性。现就近年来中枢性疼痛的流行病学、临床特点、发病机制和中医药治疗的研究进展做一综述。

1 流行病学

不同病因引起的中枢性疼痛的发病率存在显著差异。脑卒中后中枢性疼痛（CPSP）的发生率为8%～35%[1]。Frese 等[2]和 Wasserman 等[3]认为 CPSP 最低发生率是8%，以延髓背外侧和丘脑最常见[4]。脊髓损伤后疼痛的发生率为34%～94%，且有增加趋势[5]。多发性硬化患者中疼痛发生率约29%～86%，并与患者年龄、病程、疾病阶段和残疾程度密切相关。年龄越大、病程越长、残疾越重，疼痛发生率越高[6]。帕金森病患者疼痛发生率在40%～80%[7]。而癫痫、感染、脊髓空洞症等其他病因引起中枢性疼痛的发生率还未可知。

2 临床特点

中枢性疼痛患者常有明显的原发性中枢神经系统病变的临床表现，如深浅感觉障碍、运动功能障碍、反射异常等。如患者的疼痛症状较为突出，在病程中的某个阶段往往成为主诉，并成为制约患者功能的重要问题，严重降低患者的生存质量。疼痛多位于感觉减退、感觉缺失或感觉异常的躯体部位。通常病变部位决定疼痛部位，如丘脑腹后外侧核或内囊后肢大的病灶可导致对侧偏身疼痛，而脊髓病变可导致其支配区域的躯体疼痛等。中枢性疼痛可表现浅表痛、深部痛或者两者共存，以浅表痛多见，因此患者常主诉皮肤异常感觉。

中枢性疼痛不具特征性，表现形式多样，其中烧灼样痛是最常见的疼痛类型，其他如刀割样、针刺样、撕裂样、压榨样、紧缩样疼痛以及牵拉痛、隐痛、跳痛等，既可单独存在，也可合并出现。中枢性疼痛的强度不一，但即使是轻中度疼痛，如果持续存在患者也难以忍受，从而影响正常的工作和生活。

中枢性疼痛的发生时间在不同患者间差异很大，发生在中枢性神经系统疾病发生后即刻出现，也可数月或数年后出现。有研究显示，36%的CPSP出现在脑卒中后1～3个月，12%出现在3～6个月，6%出现在6～12个月，还有11%出现在12个月之后[1]。中枢性疼痛大多数持续存在，阵发性加剧，病程迁延不愈，且进行性加重。极少数能够完全缓解。

3 发病机制

中枢性疼痛的发病机制十分复杂，至今还不完全清楚。但是研究证明，各种中枢性疼痛可能存在着共同的发病机制。总的来说，中枢性疼痛的发病机制包括：脊髓的解剖重构，中枢敏化及中枢去抑制。

3.1 脊髓的解剖重构正常情况下，低阈值的Aβ纤维（触摸感觉神经元）存在于脊髓背角深部第Ⅲ和Ⅳ层[8]，与非伤害性感受神经元和抑制性中间神经元发生突触联系，在传递非伤害性感受（如触觉）和抑制伤害感受中起着重要的作用。而高阈值的C纤维（痛觉神经元）存在于脊髓背角的第Ⅰ～Ⅱ层[8]。当神经损伤后，Aβ纤维末梢可异常芽生，进入脊髓背角的第Ⅱ层[9]，占据了高阈值C纤维的位置，并且与原来的C纤维形成新的突触，激活了原本对C纤维无反应的神经元，从而低强度刺激就可以引起脊髓背角第Ⅱ层神经元兴奋，导致痛觉过敏。同时Aβ纤维的细胞表型发生改变，能特异性表达神经肽Y、P物质、钙基因相关蛋白和兴奋性氨基酸。

3.2 中枢敏化持久的炎症和神经损伤引起的刺激，长期持续地兴奋脊髓及其上位中枢，使中枢神经系统发生可塑性变化，导致疼痛传递反应的放大，发生长时程增强（LTP），称为“中枢敏化”。中枢敏化包括：①神经损伤导致兴奋性氨基酸（EAAs）的释放和NMDA受体功能上调，使受体后神经元的兴奋性提高。②神经损伤后，C纤维兴奋性增加，促进P物质大量释放，作用于NK1受体，引起前列腺素和一氧化氮（NO）合成增加，逆行性作用于初级感觉传入中枢末梢，使谷氨酸释放增加。③EAAs、P物质和其它兴奋性递质能促进细胞内Ca2+浓度升高，激活蛋白激酶（PKs），而PKs中的PKC可引起兴奋性的NMDA受体和抑制性的GABA受体磷酸化，导致NMDA受体的功能上调和抑制性中间神经元的传递效应下降。同时细胞内Ca2+浓度的升高也可激活NOS，调节即刻早期基因（IEG）的表达和基因转录，合成新的蛋白质，参与LTP的形成和维持。④胶质细胞（主要是小胶质细胞和星形胶质细胞）也参与了中枢敏化的免疫炎症机制[9]。神经损伤后，脊髓星形胶质细胞特异性标志物抗胶质细胞纤维酸性蛋白抗体（GFAP）和小胶质细胞标记物OX-42表达水平增加，表明胶质细胞激活。胶质细胞激活后产生和释放大量与疼痛有关的炎性介质和活性物质如TNF-α、IL-1β、IL-6等[10]，作用于神经元，并通过活化的补体共同导致神经元持续兴奋，引起持续性疼痛、痛觉过敏和异常痛敏，造成中枢敏化[11]。

3.3 中枢去抑制中枢去抑制作用主要是通过脊髓背角抑制性中间神经元退变和脑干下行抑制系统痛觉传递抑制作用减弱来完成。当内源性抑制机制被阻断，则表现为神经元过度兴奋，引起中枢性疼痛。

4 中医药治疗

随着现代医学研究的不断深入，中西医学的相互渗透，运用现代临床医学、毒理学、药理学的知识和实验方法，中医学对疼痛的研究从有效成分的提取到药物、针灸止痛机理的研究及药物速效剂型的研制，均取得较大进展，发掘出不少有效的镇痛中药。中医药具有无成瘾性、毒副作用相对较小及资源丰富等优势，使中医药治疗中枢性疼痛的应用和研究受到社会越来越大的关注。

4.1 中药内服治疗中药镇痛作用的机理，主要有升高痛阈，减低机体对不良刺激反应程度的作用；刺激内源性镇痛系统；增加疼痛区域血液循环，有助于致痛物质的排除和止痛物质的聚集。同时中药在治疗肿瘤引起的中枢性神经痛方面也有较好的效果。

4.1.1 单味中药研究白芷为伞形科植物白芷或杭白芷的干燥根，其所含的白芷素具有兴奋中枢神经的作用，大剂量时可导致中枢神经麻痹而镇痛。同时白芷含有的香豆素也有镇痛作用，有研究表明香豆素的镇痛作用与阿片受体和脑内单胺类神经递质有一定的关系[12]。川芎也为伞形科植物，所含生物碱、挥发油、川芎内酯等可降低血液黏度，影响脑血流量，并能通过血脑屏障改善脑细胞缺血、缺氧状态，对中枢神经系统有镇痛作用[13]。罂粟壳未熟的果中含有阿片，其生物碱中如吗啡可卡因，可作用于脑内吗啡受体，而产生强大持久的中枢镇痛作用。中药马钱子具有散结消肿止痛功效，并可开通经络、透达关节，止痛力强，张娟等[14]研究发现马钱子碱有剂量依赖性中枢镇痛作用。马钱子中枢镇痛机制似与增加脑部单胺类神经递质与脑啡肽含量有关。青藤为防己科植物，含有的青藤碱注射入家兔侧脑室产生镇痛所需剂量相当于腹腔注射的1/12 000，表明其具有中枢镇痛作用[15]，与丙烯吗啡合用能产生协同作用。延胡索为罂粟科植物延胡索的干燥块茎，彭媛等[16]研究发现其所含的延胡索己素通过阻断纹状体、伏隔阂、前额皮层等部位的多巴胺2受体功能，通过弓状核—中脑导水管周围皮质（PAG）神经通路，加强脑于下行抗痛系统的功能，增强中枢内阿片肽功能，参与镇痛作用。还有紫金龙含有的紫金龙总生物碱、芦丁、云芝中的云芝糖肽等都具有中枢镇痛的作用。

4.1.2 中药复方研究针对中枢性病理性神经痛的发病机制，已经确认许多中药复方通过中枢神经系统发挥镇痛作用。黄芪桂枝五物汤：出自《金匮要略》的黄芪桂枝五物汤，由黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣组成。此方及其加减方在临床上治疗神经痛已取得广泛应用。张威等[17]总结黄芪桂枝五物汤临床应用结果，认为临床凡证属气虚血滞、营卫不和者，皆可选用此方。黄芪具有一定的拮抗缺氧所致神经元损伤、有效清除氧自由基等作用；桂枝具有解热镇痛，扩张血管和抗炎等作用；白芍具有抗炎、镇痛、镇静、抗氧化损伤等作用；大枣有增强免疫等作用；生姜有降脂、抗炎、镇痛、抗氧化等作用。诸药合用，可明显改善微循环，提高神经细胞血氧及营养供应，促进损伤神经修复。复方银杏胶囊：有研究表明复方银杏胶囊能减少NMDA受体在大脑皮层的神经细胞中的表达，减少脑组织中含谷氨酸的含量。因此推测复方银杏胶囊镇痛作用机制可能通过降低NMDA受体在大脑皮层神经细胞中的表达，降低谷氨酸的兴奋性，抑制谷氨酸的释放和与NMDA受体结合，阻断中枢兴奋性氨基酸-谷氨酸NMDA受体钙通道的通透性，抑制钙内流，减少细胞内钙浓度的升高，降低痛阈，发挥镇痛作用[18]。癌痛灵：田建辉[19]研究发现癌痛灵中枢镇痛的作用机理可能是通过乙酰胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经起作用，中枢前列腺素也可能是癌痛灵的作用环节之一；同时抑制海马疼痛相关原癌基因c-fosmRNA的转录和蛋白的表达可能是癌痛灵的重要作用环节。谢氏腰痛汤：谢勇波等[20]临床研究发现应用谢氏腰痛汤能够有效缓解腰椎间盘突出症患者的腰痛及放射痛。柴胡疏肝散、血府逐瘀汤、半夏天麻白术汤、黄连解毒汤等对轻、中度癌痛有一定的缓解效果。

4.2 针灸治疗针灸镇痛是在传统中医针刺治疗疼痛的基础上，结合现代针刺麻醉临床实践发展起来的一种有效的临床治疗技术。针灸疗法有电针、豪针、头针等。针灸镇痛时，可使脑内阿片肽释放增多，其中β-内啡肽和脑啡肽在脑内具有很强的镇痛效应，脑啡肽与强啡肽在脊髓内有镇痛作用。实验证明[21]，2Hz电针主要激活脑和脊髓中的脑啡肽能系统和脑内的β-内啡肽能系统介导中枢镇痛效应；100Hz电针主要由脊髓强啡肽能介导镇痛效应。同时针刺镇痛时，脑内5-羟色胺含量增加，激活低位脑干发出的去甲肾上腺素能下行投射系统和中枢乙酰胆碱能系统，加强针刺中枢镇痛效果。

现阶段研究认为，针刺治疗对缓解脊髓损伤后中枢痛具有良好疗效。针灸具有通经活络、调和气血之功能，一部分针刺信号使脊髓背角内发生节段性抑制，从而影响痛觉信号进一步向上传递，同时针刺时产生“酸”“麻”“胀”等针感，经脊髓外侧索上行传入，可调节机体功能，释放部分内源性镇痛物质脑啡肽、内啡呔等抑制疼痛信息传递通路，起到止痛效果。李翠贤等[22]实验研究发现，电针可能是通过对脊髓兴奋性氨基酸神经递质释放的调控，及/或改善谷氨酸和天冬氨酸的重摄取以及代谢，而影响伤害性刺激传入途径的兴奋性，抑制脊髓背角神经元的中枢敏化程度，从而起到对脊髓损伤中枢痛的镇痛作用。吴煦东[23]研究发现，“头为诸阳之会，十二经脉阳气上达于头”，认为采用头部针刺震动术治疗缓解，引阳气下行、运行气血、通调经脉、扶正祛邪之功效，从而缓解脊髓损伤后中枢神经痛。

临床上除可以采用针刺穴位镇痛外，还采用其他穴位刺激方法治疗脊髓损伤后神经痛，如耳压、生物反馈、电动按摩器和经皮神经电刺激仪相结合的中西医结合疗法[24]。

4.3 其他除中药口服治疗和针灸治疗外，中药经皮贴剂、膏剂、散剂、擦剂、喷雾剂等对治疗中枢性神经痛有一定的疗效。

［1］Bishwanath K，Jayantee K，Gyanendra K，et al.Central Poststroke Pain:A Review of Pathophysiology and Treatment［J］.Anes-thesia Analgesia，2009，108（5）：1645-1657.

［2］ Frese A，Husstedt IW，Ringelstein EB，et al.Pharmacologic treatmentof central post-stroke pain［J］.Clinical Journal of Pain，2006，22（3）：252-260.

［3］ Wasserman JK，Koeberle PD.Development and characterization of a hemorrhagic rat model of central post-stroke pain［J］.Neuroscience，2009，161（1）：173-183.

［4］Kumar Gyanendra，Soni Chetan Rasiklal.Central post-stroke pain:Current evidence ［J］.Journal of the Neurological Sciences，2009，284（1-2）：10-17.

［5］Durga A，Sepahpanah F，RegozziM，etal.Prevalence of testoster one deficiency after spinal cord injury［J］.PMR，2011，3（10）：929-932.

［6］O'Connor AB，Schwid SR，Herrmann DN，etal.Pain associated with multiple sclerosis：systematic review and proposed classification［J］.Pain，2008，137（1）：96-111.

［7］Beiske AG，Loge JH，Ronningen A，etal.Pain in Parkinson's disease：Prevalence and characteristics［J］.Pain，2009，141（1-2）：173-177.

［8］ Gwake YS，Hulsebosch CE.Neuronal Hyperexcitability：A Substrate for Central Neuropathic Pain After Spinal Cord Injury ［J］.Current Pain and Headache Reports，2011，15（3）：215-222.

［9］Costigan M，Scholz J，WoolfCJ.Neuropathic Pain：AMaladaptive Response of the Nervous System to Damage［J］.Annual Review of Neuroscience，2009，32：1-32.

［10］韩丽娟，徐运.小胶质细胞介导缺血性卒中后炎症的机制研究进展［J］.国际神经病学神经外科学杂志，2012，39（4）：316-319.

［11］Milligan ED，Watkins LP.Pathological andprotective roles of glia in chronic pain［J］.Nature Reviews Neuroscience，2009，10（1）：23-26.

［12］王春梅，崔新颖.白芷香豆素的镇痛机制初探[J].北华大学学报（自然科学版），2009，10（2）：121-123.

［13］吴月国，郑高利，刘骅.中药治疗神经源性疼痛的研究概况［J］.中华中医药学刊，2011，29（9）：2065-2067.

［14］张娟，肖鲁伟，戴体俊，等.马钱子碱中枢镇痛作用的研究［J］.中国中医药科技，2009，16（1）：34-35.

［15］李乐，张彩玲，宋必卫.青藤碱的药理研究与临床应用［J］.中药新药与临床药理，2006，17（4）：310-313.

［16］彭媛，顾振纶.植物药镇痛作用的研究进展［J］.中国野生植物资源，2005，24（1）：19-22.

［17］张威，赵庆春，史国兵.黄芪桂枝五物汤治疗神经痛的研究进展［J］.中华中医药学刊，2013，31（7）：1564-1566.

［18］徐俊杰,陈眉.神经病理性疼痛及其中医药治疗的研究进展［J］.中华中医药学刊，2010，28（10）：2110-2113.

［19］田建辉.癌痛灵镇痛作用中枢机制研究［D］.上海：上海中医药大学，2003.

［20］谢勇波，刘森.谢氏腰痛汤治疗腰椎间盘突出症20例［J］.实用中医药杂志，2013，29（4）：265-266.