腺样囊性癌侵袭性相关的分子机制

章敏贵 钱江

·综 述·

腺样囊性癌侵袭性相关的分子机制

章敏贵 钱江

腺样囊性癌(ACC)是最常见的泪腺上皮源性恶性肿瘤之一，具有易于局部复发和远处转移的独特生物学特性。近年来，国内外对ACC的侵袭性生长及转移相关的生物学研究取得了一些进展。研究ACC的侵袭机制，分析与其侵袭性相关的因子是制订抗癌策略的关键。本文就ACC侵袭性相关机制加以综述。

腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)是泪腺恶性上皮肿瘤中最常见，也是恶性程度最高的肿瘤，在泪腺上皮肿瘤的发生率中仅次于多形性腺瘤而位居第2位。本病发展较迅速，早期即可出现局部浸润和远处转移[1]。ACC出现在大唾液腺、泪腺、气管支气管等部位[2]，往往通过血行转移，大多数病例累及肺部，而淋巴结转移少见，基本为肿瘤直接侵入淋巴结，且不伴有癌栓的转移[3]。ACC具有3种不同的组织学类型：筛状型、管状型和实性型[4]。实性型的远处转移率要高于筛状型和管状型。目前没有一种特制的药物可以有效地治疗这种有高度转移潜能的恶性肿瘤，而它确切的侵袭机制也仍然未知。近年来国内外对ACC做了大量侵袭性相关的基础研究，认识不断深入，本文主要从基因和蛋白方面加以综述。

1 蛋白CD117

CD117(KIT)是一种在细胞信号传导中起重要作用的Ⅲ型酪氨酸激酶受体，可以与干细胞因子(SCF)结合发生磷酸化而激活，从而将细胞外信号传导至细胞内部，进而活化细胞内的转录因子，调节其基因表达，调控细胞凋亡、分化、黏附和增生等过程[4]。Sato等[5]用免疫组化方法发现CD117在实性型ACC中表达阳性而在低级别ACC中为阴性。Holst等[6]分析了30例涎腺ACC标本，同样发现CD117在实性型ACC中高表达。这说明CD117的过表达与ACC从低度恶性向高度恶性的转化有关。Tang等[7]收集了121例患者的肿瘤组织标本，发现CD117在小涎液腺ACC和Ⅲ-Ⅳ期ACC中的阳性率显著高于大唾液腺ACC和Ⅰ-Ⅱ期ACC中的阳性率，进一步分析显示在合并神经侵袭、局部复发和远处转移的患者具有更高的CD117表达。这些结果都提示CD117表达可能与ACC的恶性程度进展有关。

2 血管内皮生长因子

ACC浸润性极强,术前转移率高达43%，在早期发生血行转移是ACC的一个独特生物学特性。Folkman等[8]提出了肿瘤血管新生理论，认为肿瘤的发生、发展大致可分为2阶段：①血管前期(肿瘤体积<1～2 mm3)，肿瘤尚未激发血管形成，生长缓慢，主要以局部浸润为主。在这个阶，段肿瘤几乎不发生转移。②血管期，当肿瘤激发血管形成后进入此期，肿瘤因血供丰富而快速生长，体积增大，血管新生处于失控的病理状态。其中血管期与肿瘤的侵袭、转移和复发密切相关。血管形成是发生在肿瘤生长与转移中的重要病理、生理过程，是由多种调控因子共同参与的复杂过程，也是促肿瘤血管形成因子和抑制因子失衡的结果。在肿瘤组织内，肿瘤细胞可以产生某些血管形成因子如bFGF、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等[9]，促使肿瘤的血管形成，进而影响其生物学行为。因而，肿瘤进展阶段新生血管化导致的血液供应增加是恶性倾向增加的一个关键因素。在机体内，VEGF具有促进内皮细胞增殖和提高血管通透性的作用[10]，其促进肿瘤生长的机制大致可以分为两方面：一方面为增强血管通透性，为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供最佳基质；另一方面VEGF与其受体结合，刺激血管内皮细胞的增殖，从而促进新生毛细血管网的形成[11]。Hao等[12]收集了63例手术治疗的SACC患者资料，比较了高转移性的ACC-M细胞与低转移性的ACC-2细胞的血管生成能力，结果显示，与正常组织相比，VEGF在ACC肿瘤组织中高表达(P<0.05)，而且在实性型、高TNM分期、局部复发ACC患者中VEGF的表达量均较筛状型与管状型、早期或者无复发ACC者要高。Zhang等[13]利用体外三维血管生成模型比较了高转移ACC-M和低转移ACC-2细胞株的血管生成能力，利用半定量RT-PCR和半定量共聚焦激光扫描分析来分别检测VEGF的mRNA水平和VEGF的染色强度，结果显示高转移细胞株ACC-M中VEGF的mRNA表达水平几乎是低转移细胞株ACC-2的2倍。这表明具备高度转移特性的ACC可能表现出更高的血管生成能力，且VEGF表达与肿瘤侵袭转移潜能相一致[14]。

3 核转录因子NF-κB(P65)

静息状态下，P65与P50结合并定位于细胞质内，当有外来信号传导时，P65脱离NF-κB抑制因子IκBα的阻滞而与P50分离并转位至细胞核内，与特定的基因启动子区域结合，并启动基因的转录，这是NF-κB信号转导通路活化的标志[15]。磷脂酰肌醇激酶3和它的直接下游效应分子Akt/PKB,通过调节各种下游传导信号在细胞生长、增殖和生存中发挥举足轻重的作用。现已知PI3K/Akt通路通过P38/IκBα激酶(IKK)-β或者(IKK)-α途径来调控NF-κB的激活，这与阻断肿瘤细胞凋亡保持细胞活性有密切的关系[16]。有研究[17]表明，NF-κB的过表达是血管生成级联反应的主要组成部分。在很多肿瘤中，它上调VEGF mRNA的表达，从而有助于VEGF介导的血管新生。严明等[18]收集了58例ACC患者标本，其中转移性ACC中的P65核阳性率明显高于非转移组，而在转移组的ACC标本中，P65核转位更加显著。这说明NF-κB信号转导通路在转移组ACC中处于持续活化状态，可能在ACC的侵袭和转移过程中发挥着重大作用。有研究[19]表明，NF-κB通路的持续激活可引起抗凋亡因子分泌及血管新生, 是肿瘤侵袭、转移的起始因素之一。Zhang等[13]在体外检测了NF-κB的活性和核转位，结果显示高转移细胞株ACC-M中探测到的NF-κB P65活性比低转移细胞株ACC-2中的活性要高。

4 表皮生长因子及其受体

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在包括ACC在内的大多数上皮性肿瘤中都有过度表达[20]。EGFR活化后可以调节包括肿瘤的侵袭转移在内的众多生理、病理过程，其配体表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)也已证实能增加多种肿瘤细胞的体外侵袭能力，且与转移潜能相关[21]。阻断EGFR的信号传导通路可以抑制在肿瘤细胞转移和侵袭中具有重要作用的基质金属蛋白酶MMP-9的表达和活性[22]。这些结果说明EGF和EGFR可能在上皮性肿瘤的侵袭和转移中发挥了重要的作用。Younes等[23]发现ACC的临床标本中EGF信号蛋白表达水平要显著高于癌旁正常腺体组织，并评估了EGF酪氨酸酶抑制剂AEE788对ACC肿瘤细胞的生长和凋亡的效果。结果发现用AEE788治疗后诱导了ACC肿瘤细胞的凋亡，肿瘤内血管密度显著下降，并抑制了肿瘤的原位生长和远处转移能力以及剂量依赖性的EGFR磷酸化。最近，Hu等[24]研究表明EGF家族的一个重要成员epiregulin的过度表达，促进了体外低侵袭性细胞株的侵袭和转移。

5 Wnt/β-catenin信号传导通路

Wnt/β-catenin是胚胎组织分化的关键信号传导通路，该通路激活时，β-catenin从胞质进入胞核后与Tcf/Lef结合，启动下游基因转录，发挥调控细胞分化的作用。正常情况下，β-catenin与E-cadherin结合并定位于细胞膜下，故胞质中含量很低，而在肿瘤细胞中胞质和胞核中的β-catenin含量均增高。经典的Wnt/β-catenin信号传导通路的组成成分变化通常意味着肿瘤的发生，最近在ACC中也有类似发现[25]。β-catenin的异常分布也可以导致细胞异常。Zhou等[26]发现减少β-catenin的细胞膜表面表达本身可能与ACC的侵袭性相关。半乳糖凝集素3(galectin-3)和细胞周期蛋白D1(cyclinD1)也是最近发现与ACC密切相关的Wnt/β-catenin信号传导通路的相关蛋白[27]。Galectin-3是Wnt/β-catenin信号通路的一个关键调节因子，它的表达与许多恶性肿瘤的发展有关[28]。在ACC中，galectin-3的阳性率升高与局部及远处转移有关，而galectin-3在胞核中的表达可能与肿瘤侵袭性有关[29]。

6 黏附分子

细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质或配体之间的相互作用是通过不同的细胞膜蛋白受体即细胞黏附分子完成的[30],这种相互作用与肿瘤细胞的侵袭转移有着密切的联系。目前发现的黏附分子包括钙黏素家族、整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白基因超家族、CD44五大类。在肿瘤进展的晚期阶段包括细胞去分化、局部浸润和远处转移中各种黏附分子的改变发挥了重要作用。肿瘤的浸润转移是黏附与脱黏附的持续性交替过程。肿瘤细胞发生侵袭转移时细胞间的同质黏附降低，细胞从原来黏附的肿瘤组织中被释放出来，降解细胞外基质(ECM)，肿瘤细胞穿过ECM并被趋化因子和生长因子诱导，转移至其他部位，其中肿瘤细胞黏附到ECM是肿瘤细胞发生浸润的必要条件。黏附分子的缺失促使肿瘤细胞发生转移[31]，鉴于ACC的局部浸润和晚期远处转移倾向，黏附分子及相关蛋白的作用在ACC进展中受到了极大的关注。ACC中表达的黏附分子家族包括钙黏素、整合素和CD44。

6.1 钙黏素(cadherins) E-cadherin是一种表达在上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，介导钙离子依赖的细胞与细胞之间的黏附，其胞外结构域介导细胞间的相互作用，而胞内结构域则与β-catenin或γ-catenin相互结合[32]。E-cadherin已被证明能通过在细胞膜上结合β-catenin而抑制Wnt/β-catenin信号通路的信号传导，阻止β-catenin转位进入细胞核而激活Wnt介导的信号通路[33]。E-cadherin表达量的减少可以导致Wnt/β-catenin信号通路的过度激活，进而使细胞增生和转移。目前，已在多种肿瘤中发现E-cadherin的表达下调后侵袭性和转移潜能增加。Franchi等[34]发现E-cadherin的表达与肿瘤的分级和分期、肿瘤大小、肿瘤浸润程度和远处转移率成反比。因此，E-cadherin表达的减少常常预示着较差的临床结果。

6.2 整合素(Integrins) β-6-integrin是一个异源二聚体整合素的亚基，它只在上皮组织修复和肿瘤发生时表达。Westernoff等[35]发现β-6-integrin在涎腺恶性肿瘤包括ACC中的表达要高于良性肿瘤。这表明β-6-integrin可能在促进ACC的转移中发挥一定的作用。

6.3 CD44 CD44作为一种细胞表面的黏附分子，在介导细胞与细胞间粘连、细胞与ECM的相互作用、细胞的迁移运动以及淋巴细胞激活和归巢中发挥功能。CD44与肿瘤的侵袭转移关系相当密切。多种外显子的表达(比如v6、v9)与多种肿瘤细胞的进展和转移有关。CD44 v6是一种跟肿瘤细胞与周围基质的黏附能力相关的细胞黏附分子，它在某些转移性肿瘤中的表达及与其细胞骨架之间的相互作用在肿瘤的浸润转移过程中发挥着重要作用[36]。Wang等[37]研究发现远处转移ACC组织中CD44v6的表达要远远高于正常组织，实性型ACC中CD44v6的表达要显著高于筛状型和管状型，CD44v6的表达与肿瘤大小、局部复发、远处侵袭、组织类型、血行转移和ACC的临床分期相关。

7 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是锌离子依赖的中性内肽酶，能够降解细胞外基质的各种组分包括胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖、层粘连蛋白和纤维连接蛋白。MMP在ECM的生理降解过程中如血管生成、细胞增生转移、分化凋亡、组织修复和形态发生等生理过程中发挥重要作用。它们也可以解离非基质蛋白，包括生长因子、细胞因子、趋化因子及它们的受体，通过这种方式调节细胞的生长和炎性反应[38]。MMP的基因家族可根据其底物特异性和功能不同分为明胶酶、胶原酶、基质溶素、基质酶、膜型基质金属蛋白酶和其他基质金属蛋白酶。MMP的表达增多已被证明与癌症的侵袭特质相关[39]。

MMP-2已被证明能通过调节血管抑素来促进肿瘤转移[40]，而MMP-7通过将纤溶酶原转换成血管抑素来阻断肿瘤血管形成。MMP-1和MMP-13可能通过分解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型胶原蛋白的3股螺旋结构来促进恶性肿瘤细胞的侵袭和转移。天然胶原纤维是人类结缔组织中最丰富的组成结构，因此降解MMP的效率是肿瘤细胞的侵袭性和转移能力的一个关键因素[41]。

明胶酶尤其是明胶酶B(MMP-9)与肿瘤的血管生成有关。MMP-9的膜结合负性调节因子(RECK)可以抑制肿瘤的侵袭和血管生成。MMP-9能降解基底膜胶原蛋白，对肿瘤细胞在转移过程中的渗透和入侵有着极为重要的意义。与MMP-9类似，MMP-13还可以有效地降解基底膜的组分[39]。Luukkaa等[42]对唾液ACC患者研究后发现MMP-13强阳性的细胞转移率也高，而MMP-1强阳性的ACC患者具有较好的预后。MMP-15在发生转移的ACC中阳性率较高。与其他MMP以分泌形式释放不同，MMP-15是一种膜结合型分子(MT2-MMP)，已被证实MT-MMP在肿瘤细胞的侵袭转移过程中起着一定作用[43]。Maruyama等[44]通过DNA芯片分析了肿瘤侵袭性相关的基因，比较ACC-2/3和ACC-M细胞株中基因表达模式的差别，结果显示ACC-M中的MMP-15基因表达显著高于ACC-2/3中的基因表达。

8 结语与展望

ACC发生侵袭是肿瘤播散的第1步，通常意味着不良的预后结局。ACC的侵袭性生长及转移是多种基因、蛋白、信号分子调控的结果，上述探讨使人们对ACC的侵袭机制有了初步认识，但其确切的机制尚有待进一步研究。通过对这些基因、分子的逐步深入分析，有望对ACC的侵袭转移能力进行预测，以此制订合理的诊疗方案，延长患者生存时间，改善生活质量，具有重要的临床价值。

[ 1 ] Yu Y, Chen W, Zhang Y, et al. Suppression of salivary adenoid cystic carcinoma growth and metastasis by ErbB3 binding protein Ebp1 gene transfer[J]. Int J Cancer,2007,120(9):1909-1913.

[ 2 ] Persson M, Andren Y, Mark J, et al. Recurrent fusion of MYB and NFIB transcription factor genes in carcinomas of the breast and head and neck[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(44): 18740-18744.

[ 3 ] Friedman EW, Schwartz AE. Diagnosis of salivary gland tumors[J]. CA Cancer J Clin, 1974, 24(5): 266-273.

[ 4 ] Miettinen M, Lasota J. KIT (CD117): a review on expression in normal and neoplastic tissues, and mutations and their clinicopathologic correlation[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2005, 13(3): 205-220.

[ 5 ] Sato K, Ueda Y, Sakurai A, et al. Adenoid cystic carcinoma of the maxillary sinus with gradual histologic transformation to high-grade adenocarcinoma: a comparative report with dedifferentiated carcinoma[J]. Virchows Arch,2006,448(2):204-208.

[ 6 ] Holst VA, Marshall CE, Moskaluk CA, et al. KIT protein expression and analysis of c-kit gene mutation in adenoid cystic carcinoma[J]. Mod Pathol, 1999, 12(10): 956-960.

[ 7 ] Tang Y, Liang X, Zheng M, et al. Expression of c-kit and Slug correlates with invasion and metastasis of salivary adenoid cystic carcinoma[J]. Oral Oncol, 2010, 46(4): 311-316.

[ 8 ] Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications[J]. New Engl J Med,1971,285(21):1182-1186.

[ 9 ] Solorzano CC, Jung YD, Bucana CD, et al. In vivo intracellular signaling as a marker of antiangiogenic activity[J]. Cancer Res,2001,61(19):7048-7051.

[10] Maulik N, Das DK. Redox signaling in vascular angiogenesis[J]. Free Radic Biol Med,2002,33(8):1047-1060.

[11] Urbich C, Reissner A, Chavakis E, et al. Dephosphorylation of endothelial nitric oxide synthase contributes to the anti-angiogenic effects of endostatin[J]. FASEB J,2002,16(7):706-708.

[12] Hao L, Xiao-Lin N, Qi C, et al. Nerve growth factor and vascular endothelial growth factor: retrospective analysis of 63 patients with salivary adenoid cystic carcinoma[J]. Int J Oral Sci,2010,2(1):35-44.

[13] Zhang J, Peng B. In vitro angiogenesis and expression of nuclear factor kappaB and VEGF in high and low metastasis cell lines of salivary gland adenoid cystic carcinoma[J]. BMC Cancer, 2007,7:95.

[14] Kerbel RS, Kamen BA. The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy[J]. Nat Rev Cancer, 2004, 4(6): 423-436.

[15] Ghosh S, Karin M. Missing pieces in the NF-kappaB puzzle[J]. Cell, 2002, 109(Suppl): S81-S96.

[16] de Lima Mde D, Marques YM, Alves Sde M Jr, et al. MDM2, P53, P21WAF1 and pAKT protein levels in genesis and behaviour of adenoid cystic carcinoma[J]. Cancer Epidemiol,2009,33(2):142-146.

[17] Fujioka S, Sclabas GM, Schmidt C, et al. Function of nuclear factor kappaB in pancreatic cancer metastasis[J]. Clin Cancer Res,2003,9(1):346-354.

[18] 严明，张萍，王丽珍，等. NF-κB(p65)蛋白核转位与唾液腺腺样囊性癌侵袭和转移关系的研究[J]. 北京口腔医学,2010，18(4)：189-192.

[19] Agarwal A, Das K, Lerner N, et al. The AKT/I kappa B kinase pathway promotes angiogenic/metastatic gene expression in colorectal cancer by activating nuclear factor-kappa B and beta-catenin[J]. Oncogene,2005,24(6):1021-1031.

[20] Vered M, Braunstein E, Buchner A. Immunohistochemical study of epidermal growth factor receptor in adenoid cystic carcinoma of salivary gland origin[J]. Head Neck,2002,24(7):632-636.

[21] El-Rayes BF, Lorusso PM. Targeting the epidermal growth factor receptor[J]. Br J Cancer,2004,91(3):418-424.

[22] O-Charoenrat P, Rhys-Evans P, Modjtahedi H, et al. Overexpression of epidermal growth factor receptor in human head and neck squamous carcinoma cell lines correlates with matrix metalloproteinase-9 expression and in vitro invasion[J]. Int J Cancer, 2000, 86(3): 307-317.

[23] Younes MN, Park YW, Yazici YD, et al. Concomitant inhibition of epidermal growth factor and vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases reduces growth and metastasis of human salivary adenoid cystic carcinoma in an orthotopic nude mouse model[J]. Mol Cancer Ther, 2006, 5(11): 2696-2705.

[24] Hu K, Li SL, Gan YH, et al. Epiregulin promotes migration and invasion of salivary adenoid cystic carcinoma cell line SACC-83 through activation of ERK and Akt[J]. Oral Oncol, 2009, 45(2): 156-163.

[25] Queimado L, Lopes CS, Reis AM. WIF1, an inhibitor of the Wnt pathway, is rearranged in salivary gland tumors[J]. Genes Chromosomes Cancer, 2007, 46(3): 215-225.

[26] Zhou CX, Gao Y. Aberrant expression of beta-catenin, Pin1 and cylin D1 in salivary adenoid cystic carcinoma: relation to tumor proliferation and metastasis[J]. Oncol Rep, 2006,16(3): 505-511.

[27] Ferrazzo KL, Neto MM, Dos SE, et al. Differential expression of galectin-3, beta-catenin, and cyclin D1 in adenoid cystic carcinoma and polymorphous low-grade adenocarcinoma of salivary glands[J]. J Oral Pathol Med, 2009,38(9): 701-707.

[28] Dumic J, Dabelic S, Flogel M. Galectin-3: an open-ended story[J]. Biochim Biophys Acta, 2006, 1760(4): 616-635.

[29] Ferrazzo KL, Neto MM, Dos SE, et al. Differential expression of galectin-3, beta-catenin, and cyclin D1 in adenoid cystic carcinoma and polymorphous low-grade adenocarcinoma of salivary glands[J]. J Oral Pathol Med, 2009, 38(9): 701-707.

[30] Mackay CR, Imhof BA. Cell adhesion in the immune system[J]. Immunol Today, 1993, 14(3): 99-102.

[31] Koukoulis GK, Patriarca C, Gould VE. Adhesion molecules and tumor metastasis[J]. Hum Pathol, 1998, 29(9): 889-892.

[32] Aberle H, Schwartz H, Kemler R. Cadherin-catenin complex: protein interactions and their implications for cadherin function[J]. J Cell Biochem, 1996,61(4): 514-523.

[33] Jeanes A, Gottardi CJ, Yap AS. Cadherins and cancer: how does cadherin dysfunction promote tumor progression?[J]. Oncogene, 2008, 27(55): 6920-6929.

[34] Franchi A, Gallo O, Bocciolini C, et al. Reduced E-cadherin expression correlates with unfavorable prognosis in adenoid cystic carcinoma of salivary glands of the oral cavity[J]. Am J Clin Pathol, 1999,111(1): 43-50.

[35] Westernoff TH, Jordan RC, Regezi JA, et al. Beta-6 Integrin, tenascin-C, and MMP-1 expression in salivary gland neoplasms[J]. Oral Oncol, 2005,41(2): 170-174.

[36] Heider KH, Kuthan H, Stehle G, et al. CD44v6: a target for antibody-based cancer therapy[J]. Cancer Immunol Immunother, 2004,53(7): 567-579.

[37] Wang YY, Chen WL, Huang ZQ, et al. Expression of the membrane-cytoskeletal linker Ezrin in salivary gland adenoid cystic carcinoma[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2011, 112(1): 96-104.

[38] van Lint P, Libert C. Chemokine and cytokine processing by matrix metalloproteinases and its effect on leukocyte migration and inflammation[J]. J Leukoc Biol, 2007, 82(6): 1375-1381.

[39] Ala-Aho R, Kahari VM. Collagenases in cancer[J]. Biochimie, 2005, 87(3-4): 273-286.

[40] O′Reilly MS, Wiederschain D, Stetler-Stevenson WG, et al. Regulation of angiostatin production by matrix metalloproteinase-2 in a model of concomitant resistance[J]. J Biol Chem, 1999, 274(41): 29568-29571.

[41] Vihinen P, Ala-Aho R, Kahari VM. Matrix metalloproteinases as therapeutic targets in cancer[J]. Curr Cancer Drug Targets, 2005, 5(3): 203-220.

[42] Luukkaa H, Klemi P, Hirsimaki P, et al. Matrix metalloproteinase (MMP)-1, -9 and -13 as prognostic factors in salivary gland cancer[J]. Acta Otolaryngol, 2008, 128(4): 482-490.

[43] Yana I, Seiki M. MT-MMPs play pivotal roles in cancer dissemination[J]. Clin Exp Metastasis, 2002, 19(3): 209-215.

[44] Maruyama S, Cheng J, Yamazaki M, et al. Metastasis-associated genes in oral squamous cell carcinoma and salivary adenoid cystic carcinoma: a differential DNA chip analysis between metastatic and nonmetastatic cell systems[J]. Cancer Genet Cytogenet, 2010, 196(1): 14-22.

(本文编辑 诸静英)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

钱江(Email:qianjiang58@126.com)

2014-03-06)