阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患儿扁桃体、腺样体病原体研究进展

陈伟 李晓艳

·综 述·

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患儿扁桃体、腺样体病原体研究进展

陈伟 李晓艳

儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)最常见的病因是扁桃体、腺样体肥大，主要是由各种病原体慢性反复感染所致。由于各种病原体的不断演变和更新，以及地区、季节等各种差异性因素，目前对于扁桃体、腺样体局部病原体种类和药敏试验的研究结果结论不一。本文以OSAHS患儿为对象，综述其扁桃体、腺样体的病原培养及药敏试验的研究进展。

各种病原体慢性反复感染是导致儿童扁桃体、腺样体肥大的主要因素，而扁桃体、腺样体肥大又是引起儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)的主要原因[1]。流行病学调查显示：OSHAS在儿童中的患病率为1%～3%[2]。临床上OSAHS患儿多数伴有慢性扁桃体炎、慢性鼻炎，查体可见患儿扁桃体、腺样体肥大。所以，了解当前导致OSAHS患儿扁桃体、腺样体肥大的主要病原体种类及药物敏感试验结果，对于指导临床合理用药，进而获得药物的低毒、高效，降低病原耐药性，及早干预疾病进程避免手术，具有重大的临床意义。

1 儿童OSAHS与扁桃体、腺样体肥大的关系

Sheldon等[3]认为：OSAHS在儿童中，约85%是由扁桃体和腺样体肥大造成的。儿童OSAHS患者的扁桃体和腺样体均大于正常儿童[4]。部分学者[5-6]发现，OSAHS严重程度与扁桃体肥大程度无明显相关性，而与腺样体大小显著相关。腺样体肥大阻塞鼻咽腔引起上气道梗阻，进一步引起OSAHS导致血氧饱和度下降[7]。Brooks等[8]也认为腺样体肥大与呼吸暂停时间及最低血氧饱和度有关，主要影响儿童OSAHS的严重程度。有学者[9]研究发现：儿童OSAHS呼吸道最狭窄平面54%位于腺样体平面。对于正常的儿童,3～6岁时会出现扁桃体或腺样体的生理性肥大，肥大的腺样体可占鼻咽腔的59%。Marcus[10]认为：这个现象可能与儿童腺样体、扁桃体发育较快，而颅骨发育相对迟缓有关。它会随儿童的年龄增长而慢慢萎缩，至青春期后退化消失。儿童腺样体肥大常与扁桃体肥大同时存在，由于扁桃体、腺样体位于呼吸道的第一道防御部位，长期受到各种炎性刺激，进而造成病理性的增生肥大，是引起儿童气道狭窄阻塞的最常见病因[11]。

扁桃体、腺样体肥大儿童的睡眠极不稳定，患儿频繁觉醒，睡眠进程不断被打乱，反复觉醒可使血管收缩、心率增快，长期会造成心、脑、肾等重要脏器因慢性缺氧导致功能或器质性病变。儿童长期睡眠缺氧，白天没有精神、爱睡觉、活动少、能量消耗少，导致肥胖。出现肥胖后，患儿打鼾加重，睡眠效率更低，导致“恶性循环”[12]，长期缺氧引起腺样体面容等。

2 扁桃体、腺样体肥大与感染的关系

扁桃体和腺样体是咽淋巴环的重要组成部分，不仅具有体液免疫功能，还起到局部细胞免疫的作用[13]。扁桃体、腺样体位于呼吸道、上消化道的共同入口处，与外界环境直接接触。由于其特殊的位置，成为吸入性或摄入性抗原最早接触的部位，是呼吸道的第一道防御门户[14],再加上本身具有特殊而复杂的隐窝系统[15]，多种细菌容易滋生繁殖。处于生长发育期的儿童因局部反复发炎，可刺激扁桃体、腺样体增生肥大,进而引起气道狭窄,是引发OSAHS的最主要原因[11-13]。Koch等[13]研究证实，特殊的细菌可刺激扁桃体淋巴细胞增殖。中医认为扁桃体、腺样体增生肥大主要病因是外感后余邪未清，或反复外感、邪毒结聚喉核，属于“慢乳蛾”、“石蛾”范畴。国内有研究[14]报道：OSAHS患儿血清中各种炎症因子明显增高，如血清白细胞介素-6、血清干扰素γ和白细胞介素8；气道炎症介质(白三烯)和炎症细胞(中性粒细胞)均增高。OSAHS患儿多伴有慢性扁桃体炎、慢性鼻炎，长期反复炎症刺激，导致扁桃体、腺样体增生肥大，进而引起睡眠打鼾、张口呼吸，血氧饱和度下降，引起OSAHS一系列病理生理变化。查阅近年文献发现:OSAHS患儿增生肥大的扁桃体、腺样体大多数是多种病原体混合感染，包括需氧菌、厌氧菌、病毒、真菌等。

3 感染的研究进展

咽部正常菌群主要有草绿色链球菌、奈瑟菌、非溶血性链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和卡他莫拉菌属[15]。扁桃体、腺样体位置特殊，与外界环境直接接触，极易受到病原体攻击。目前抗生素、激素的不规范使用，使得各种病原体不断演变和更新，再加上病原体的地区差异性分布，各地研究结果报道不一。

3.1 需氧菌

3.1.1 金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷白杆菌 许多学者认为：在OSAHS患儿中，细菌感染是引起慢性扁桃体炎和腺样体肥大的主要原因。金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷白杆菌等检出率较高[16-19]。2009年崔鑫等[20]对青岛地区的OSAHS患儿进行研究发现，主要条件致病菌是金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷白杆菌，未检出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和肺炎克雷白杆菌。3种条件致病菌对青霉素的耐药率较高，对β-内酰胺酶抑制剂复合药物如阿莫西林、哌拉西林-他唑巴坦等有一定的耐药性，对头孢类抗生素的敏感性较前两者高。2011年陈文文等[21]对广州地区OSAHS患儿调查同样发现：主要致病菌是金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷白杆菌。它们对青霉素耐药率较高，对β-内酰胺酶抑制剂复合药物如阿莫西林、哌拉西林-他唑巴坦等有一定的耐药性，但头孢类抗生素的敏感度较前两者稍高。2011年吴云飞等[22]报道江苏省丹阳地区OSAHS患儿扁桃体、腺样体的主要致病菌有金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷白杆菌，认为主要的耐药菌为金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌2种，两者对青霉素的耐药率较高，其敏感度分别为11.84%和42.11%，对头孢类抗生素的平均敏感度为95.31%和97.00%，对万古霉素的敏感度均为100%。2013年曹阳等[23]对就诊于上海市儿童医院的化脓性扁桃体炎进行咽拭子培养，分离出的致病菌主要是化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌。化脓性链球菌对青霉素和第三代头孢菌素敏感,而对红霉素耐药；金黄色葡萄球菌对氨苄西林-舒巴坦、头孢菌素、克林霉素敏感,而对青霉素、苯唑西林耐药；肺炎链球菌对头孢菌素敏感,对苯唑西林、克林霉素、红霉素耐药。Taylan等[19]认为，β-内酰胺酶阳性的金黄色葡萄球菌可能是导致抗生素治疗失败的主要原因。细菌产生β-内酰胺酶使青霉素类水解灭活是细菌对青霉素类抗生素产生耐药的最重要机制。

3.1.2 流感嗜血杆菌 刘景香等[24]发现腺样体的细菌分离率为79.3%。最常见的细菌是流感嗜血杆菌(28.5%)、肺炎链球菌(21.7%)、酿脓链球菌(21.0%)和金黄色葡萄球菌(15.6%)。认为腺样体不是致病菌的屏障，而是蓄菌池。朱笑频等[25]报道：在肥大的扁桃体中，流感嗜血杆菌是最常见的致病菌(31.4%),对青霉素耐药率高，而对第三代头孢菌素高度敏感。2007年何亚薇等[26]对成都地区化脓性扁桃体炎患儿研究证实：流感嗜血杆菌是最常见的致病菌，对青霉素类抗生素及头孢菌素第一、二代耐药率较高，而对头孢菌素第三代、氨基糖苷类、阿奇霉素耐药率低；对亚胺培南和万古霉素尚无耐药菌株。2013年佘乃华[27]对化脓性扁桃体炎患儿行咽拭子培养，流感嗜血杆菌检出率为6.98%,且对氨苄西林-舒巴坦钠的敏感度最高。

3.1.3 其他需氧菌 此外还有少量溶血性链球菌[22]、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌[24-25]、副流感嗜血杆菌等报道。链球菌可产生一类功能独特的蛋白质抗原，其不需要抗原呈递细胞的加工处理，可激活比普通抗原高达103～105倍的T淋巴细胞，从而引起众多细胞因子释放，与链球菌的致病性密切相关[28]。铜绿假单胞菌对环丙沙星、亚胺培南、左氧氟沙星、头孢他啶、妥布霉素敏感，对头孢替坦、头孢曲松、头孢唑啉、复方新诺明耐药率高。罗志宏等[15]认为：在儿童0SAHS患者中，由于副流感嗜血杆菌的存在引起咽部持续的炎症反应，导致扁桃体肥大增生，腺样体增殖，从而导致儿童OSAHS的发生。鉴于OSAHS与食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)具有较高的共患率[29]，OSAHS症状的严重程度与GERD内镜下病变严重程度有明显相关性，OSAHS可作为GERD独立的高危因素[30]。幽门螺杆菌(Hp)感染也有报道。胃食管反流病患者黏膜糜烂与Hp感染呈负相关，Hp对GERD具有保护作用。Hp感染可能在学龄前儿童单纯扁桃体肥大的发病机制中起着一定的作用,并影响分泌性中耳炎的发生与发展[31]。

3.2 厌氧菌 近年来，有学者发现OSAHS患儿扁桃体、腺样体以厌氧菌、需氧菌混合感染为主。当人体抵抗力降低时易发生厌氧菌感染。需氧菌和厌氧菌之间有协同致病作用，可能与需氧菌消耗组织内氧、降低氧化还原电势、合成细菌生长因子、对抗吞噬和细胞内杀伤作用有关[32]。刘景香[24]认为厌氧菌主要是消化链球菌属、韦荣球菌属、类杆菌属，厌氧菌对甲硝唑敏感。2007年朱笑频[25]选择浙江义乌地区慢性扁桃体炎患儿入组，发现厌氧菌和需氧菌的阳性率分别为87.4%和78.3%。药敏试验显示甲硝唑是一种理想的抗厌氧菌药物，可治疗多种厌氧菌感染。Fekete-Szabo等[33]报道，为OSAHS患儿厌氧菌主要有消化链球菌、普氏菌。2008年孙淑红等[34]报道山东地区慢性扁桃体炎患儿厌氧菌阳性率93.42%，对甲硝唑的敏感度为95.4%。

3.3 病毒 某些病毒的感染亦与扁桃体炎和腺样体肥大密切相关[35]。EB病毒具有嗜B淋巴细胞特性，能转化B淋巴细胞成为干细胞，从而进入永生化状态。已有的证据表明：EB病毒感染可引起传染性单核细胞增多症、器官移植及艾滋病感染等免疫功能降低后的淋巴增生性疾病、淋巴瘤和鼻咽癌等疾病[36]。Ikeda等[37]研究正常扁桃体组织后认为，扁桃体淋巴细胞有储存和复制EB病毒的功能。2009年张晓彤等[38]对52例慢性扁桃体炎、腺样体肥大患儿进行EB病毒定量检测，感染率为51.9%，腺样体重度肥大组的组织内EB病毒DNA阳性拷贝数明显高于轻度和中度肥大组，从而得出腺样体的增生、肥大与EB病毒的感染有一定相关性。此外还有柯萨奇病毒、腺病毒、副流感病毒等的报道。

3.4 真菌 随着抗生素以及糖皮质激素的广泛使用，病原体和机体防御系统的平衡被打破，从而导致菌群失调引起真菌感染。真菌感染不仅在下呼吸道，而在上呼吸道也有增多的趋势。加上临床医师认识不足，极易造成本病漏诊误诊。2001年杨柳等[39]报道了1例腭扁桃体念珠菌病，该患儿过去有反复发作急性扁桃体炎病史，有不规则、自行长期口服抗生素史，立即停用抗生素，扁桃体隐窝口应用制霉菌素卷棉子涂药，愈后良好。2005年黄有能等[40]报道了1例急性真菌性扁桃体炎。2008年宋文涛等[41]报道了12例真菌性扁桃体炎，咽拭子镜检均发现真菌菌丝及孢子，经过停用抗生素、激素，局部应用制霉菌素，1周后痊愈。

3.5 肺炎支原体 肺炎支原体(MP)为最小的可独立生活的微生物，介于病毒与细菌间，无细胞壁，细胞膜仅由3层组成，2011年，姚梦霖等[42]研究发现：细菌感染并非所有年龄段化脓性扁桃体炎患儿的主要原因，3岁以上患儿化脓性扁桃体炎与MP感染密切相关，临床应高度警惕MP感染的可能，常规行血清MP-IgM检测是减少此类患儿漏诊和误诊的关键。有研究[43]表明，5岁以下儿童支原体感染比例占总人群支原体感染的一半以上。2012年沈仁君[44]报道:肺炎支原体在儿童扁桃体炎发病中不容忽视，患儿常以发热、刺激性咳嗽为临床表现，胃肠道症状、卡他症状较为少见，均以扁桃体红肿、咽部充血为体征。

4 展望

目前，对于儿童OSAHS的治疗，呈现出一边倒的局面，对手术以外的治疗方式研究太少，而手术存在风险、费用高、术后并发症等负面因素。咽拭子病原培养及药敏试验可基本反映扁桃体、腺样体组织病原情况[22,34-45]。所以，根据咽拭子病原培养及药敏试验结果及时、合理、规范应用药物保守治疗，可以使患儿避免手术之痛，同时减轻家庭经济负担。由于临床不规范使用抗生素、激素，临床医生用药时要全面考虑OSAHS患儿扁桃体、腺样体的厌氧菌、病毒、真菌等病原体感染的可能。在病原培养结果未出之前，应选择抗菌范围较广的抗生素，必要时加用甲硝唑等抗厌氧菌类药物;对于体质差、免疫功能低下或者长期应用激素或抗生素，特别是哮喘患儿长期吸入激素者，扁桃体表面、隐窝可见白色、灰白色点状、片状、膜状或者脓苔样物，应考虑真菌感染的可能性，立即停用抗生素、激素，而选用制霉菌素，适当补充维生素B族和维生素C。同时，也不能忽视进行抗病毒治疗。

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(本文编辑 杨美琴)

上海市儿童医院耳鼻咽喉头颈外科 上海 200062

李晓艳(Email:chhshent@163.com)

2014-02-18)