结直肠癌肝转移的综合治疗策略

杨家和

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是世界上常见的消化道肿瘤之一，在美国20世纪40年代末至50年代初结直肠癌是最常见的癌症死亡原因[1]。无肝脏转移的结直肠癌患者的五年生存率达到70%～96%[2]，而发生结直肠癌肝转移的患者,若肝转移灶不经治疗，中位生存期仅为6.9个月，5年生存率为0[3]。若行根治性手术，则中位生存期为35个月，5年生存率为30～50%[4]。

虽然在过去十年(2001～2010年),结直肠癌发病率每年降低3%，但是总体呈现年轻化趋势，50岁以下人群的发病率升高[5]。我国的上海、北京发病率已接近欧美[6]。根据肝转移病灶出现的时间不同，可以将结直肠癌分为同时性和异时性肝转移。

最近20余年来，结直肠癌肝转移的治疗理念发生了很大的变化。但每一种治疗手段都有其局限性，单纯依靠一种治疗手段很难取得理想的效果，因此疾病的综合治疗需要多学科专家组(multidisciplinary team,MDT)参与[7]，需要不同学科对疾病不同时期认识、讨论，找到针对某一时间段疾病最佳治疗方法。

一、手术治疗

尽管只有少部分患者(10%～15%)可以手术治疗，但患者若想长期生存或达到治愈目的，手术切除仍是结直肠癌肝转移治疗的一种有效方式[8]，即使已经发生肝或者肺部转移。

根据2013年结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南[9]手术适应证为：(1)结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；(2)根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全(R0)切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积大于30%～50%；(3)患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。而肝转移灶的大小、数目、部位、分布、手术切缘不足1 cm[10]，可切除的肝门淋巴结[11]和肝外转移病灶(包括肺、腹腔)[12]等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。

影响结直肠癌肝转移手术因素包括[9]：(1)结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；(2)出现不能切除的肝外转移；(3)预计术后残余肝脏容积不够；(4)患者全身状况不能耐受手术。

手术切除标准[9]：(1)至少有一条肝脏主要静脉保留，来保证残留肝脏(同时性肝转移)≥50%或(异时性肝转移)≥30%的血供；(2)理想状态应切除包括正常肝缘>1 cm的正常肝脏组织，但若转移瘤位置不好，如位于主要血管附近，则没必要切除>1 cm正常肝脏组织，只要保证R0切除即可；(3)若没有肝硬化，且转移瘤集中在左或右肝叶，则可考虑行半肝切除；(4)推荐应用术中B超来发现术前未发现的肿瘤。

手术切除先后顺序：结直肠癌肝转移可分为同时性和异时性，针对同时性肝转移患者，关于是否同时切除原发灶和转移灶，须由丰富经验的肝脏外科医生决定[13]。

有一些学者主张行分期切除。原因是，同期切除：(1)增加手术的并发症；(2)肝脏和肠道受到双重打击导致肠道吻合口愈合不良；(3)结直肠切口偏下手术不易显露肝脏；(4)结直肠手术存在污染的可能；(5)肿瘤生物学不明。

但国内外多数学者认为，同期手术切除和分期手术切除术后并发症、病死率和吻合口漏发生率相近，1年生存率无统计学意义。Martin[14]等认为同期切除组并发症的发生率明显低于分期切除组，但病死率相当。笔者研究发现同期和分期切除术后中位生存时间、术后总并发症发生率和围手术期死亡率方面均无统计学差异(P>0.05)。但同期切除可避免二次手术给患者带来的痛苦和经济负担，也可避免手术期间肿瘤增大而失去手术机会的风险，并且患者在心理上容易接受。术后再接受辅助化疗，可减低复发率，延长生存时间。当然分期手术也有优点，观察4～6个月后可以排除肝外转移灶，肝内隐性病灶变的明显后再手术，这期间化疗可以使肿瘤缩小，同样可以达到根治的目标，但间隔时间最好不要超过三个月。但在紧急情况下不赞成同时性切除术，因为会增加术后并发症，如感染[15]。

同时可将手术与射频、微波等技术相结合，研究显示[16-17]，外科医生运用高质量的超声技术，运用最新的消融方法可成功治疗直径小于3cm的病灶，并且与楔形或亚段切除获得相似的结果。

一些大型机构的研究已经表明[18]，结直肠癌肝转移患者采用腹腔镜下肝切除术的优势主要体现在减少不良事件及住院总长度，以及对生活质量的全面改善，但此项技术有待继续发展。

肝转移癌复发的再次手术：肠癌肝转移术后仍有2/3的患者可能复发，复发多见于残肝。Angelica[19]等认为肝切除后的初次复发以单纯肝脏和肺复发为主，多部位复发相对较少，因此只要病情允许可考虑再次切除，其疗效与首次肝切除相当。更为幸运的是复发后的再切除可获得与初次切除相似的生存率，且再手术是安全的[20]，若患者发生能切除的肝外转移，如肺[21]或盆腔[22]则可分期或一并切除。因此对再手术应持积极态度，适应证与初次手术相似。但在解剖性肝切除与非解剖性肝切除对生存率无影响的前提下，由于复发的普遍性，初次肝切除多主张非解剖性肝切除，以保留足够残肝量，为再次手术创造条件。一般认为，如果复发灶为弥漫型，局限一叶仍可手术；如果两叶均有转移，不主张手术，可考虑其他治疗。

不可切除肝转移灶是否应切除原发灶：对于肝转移灶不可切除的患者，必须由多学科诊疗团队(MDT)来制定诊疗计划。若伴有出血和梗阻等症状，可选择原发灶放置支架或原发灶切除造瘘或肿瘤旷置或单纯造瘘治疗来缓解。而对于没有任何症状的结直肠癌患者，到底是先化疗，还是先手术切除原发灶，目前仍有争议。

2010年Aslam[23]等报道了一组920例转移灶无法切除的Ⅳ期结直肠癌患者十年的随访资料。资料显示原发灶切除后中位生存时间为14.5个月，明显高于原发灶未切除的5.83个月(P<0.005)。2011年欧洲的一项多中心研究也表明[24]，原发灶切除者明显优于先接受化疗者。即使接受放化疗，原发灶肿瘤仍有活性，达不到治疗目的。故从发展趋势来看，先切除结直肠癌原发灶再针对不可切除的肝转移灶进行综合治疗疗效较好，但仍需更多临床试验证明。

二、术前门静脉栓塞术(portal vein embolization,PVE)

对多发肝转移灶，经评估后残余肝脏<30%者或化疗对肝脏造成损害且经评估残余肝脏为30～40%的患者，选择性门静脉栓塞术或结扎术使正常肝脏组织代偿性增大，从而增加手术切除的可能[25]。同时可避免术后肝功能衰竭的发生。为了减少肿瘤扩散的几率，建议同时行短疗程化疗。对于累及双叶肝的多发转移灶，Adam[26]等提出分两次切除，即切除一叶肿瘤，约1～2月后再切除另一叶肿瘤，可以有效防止肝功能衰竭。最近Narita[27]认为TSH(两阶段肝切除)联合PVE(门静脉栓塞)或PVL(门静脉结扎)方法使患者获得长期生存，患者5年存活率达到50%和一期切除CRLM相似。尽管PVE具有一定局限性，但对CRLM失去手术机会患者带来了生存希望。

三、化疗

(一)新辅助化疗

结直肠癌肝转移患者就诊时，仅20%的患者可行根治性切除，术前化疗即新辅助化疗可提高患者手术切除率。目前最常用[28]的方案是：氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂(mFOLFOX6)；氟尿嘧啶/亚叶酸钙+伊立替康(FOLFIRI)；卡培他滨+奥沙利铂(CapeOX)。转移灶的早期退缩(early tumor shrinkage，ETS)更是预后的重要指标之一。

Bismuth[28]等分析了不可手术切除的330例患者用FOLFOX方案进行化疗，结果显示53例(16%)患者获得切除，术后5年生存率为40%。Giacchetti[29]等回顾性分析了389例结直肠癌肝转移的资料，用FOLFOX方案对151例无法手术的患者进行化疗，其化疗的有效率达59%，更可喜的是38%的患者做了根治性转移灶切除术。没有切除的患者中位生存期为15.5个月，而切除后中位生存期可达48个月。Adam[30]等对新辅助化疗长期存活的患者进行分析后认为化疗后手术的患者预后与开始可切除者相似。FOLFOX方案与FOLFIRI方案在治疗上是互补的，在最初12个月内运用FOLFOX方案治疗后，出现肿瘤的进展，则需改为FOLFIRI方案，联合分子靶向治疗或肝动脉栓塞治疗[31]。

对于较大肿瘤，术前化疗后的残余肝脏安全体积需要评估[32]。化疗后每2～3月通过B超、增强CT、肝脏MRI检查来评估治疗效果[33]。综上所述，术前化疗对不能切除的结直肠癌肝转移患者是首选，并能带来较好的预后。

但是Fernandez[34]等，发现用伊立替康和奥沙利铂治疗的患者非酒精性脂肪性肝炎发病比例较高。Brandt[35]等认为奥沙利铂会导致肝血窦损伤。目前研究显示所有结直肠癌肝转移术前化疗药物都可以引起肝脏脂肪变性。Vauthe[36]指出，伊立替康可引起脂肪性肝炎，而本身肥胖者化疗后更易出现肝衰竭。Behrns[37]等认为中、重度脂肪肝必然增加手术的并发症发生率和死亡率。Gomez[38]等发现肝脂肪变性会增加感染在内的术后并发症的发生率。总之，现有的循证医学也证明术前化疗所致肝脏脂肪变性会增加术后并发症，特别是大范围切除肝脏更易发生。因此,术前新辅助治疗不应超过6个周期，治疗期间应密切随访观察，一旦肿瘤可以切除即应选择手术，而不应追求“完全缓解”。

(二)辅助化疗

结直肠癌肝转移手术切除后5年生存率可达50%，其中也融合了术后化疗的重要性。而术前进行完善的新辅助化疗患者，术后化疗时间可以相应减少。具体术后化疗效果如何，还需要较多的临床数据来验证。

(三)局部化疗

区域化疗具有较高的肿瘤局部药物有效浓度和较少的全身副作用。结直肠回流均从门静脉入肝；结直肠癌肝转移有20%仅在肝而无远处转移；CT、MRI均提示转移性肝癌少血供。从这三点我们在术中从肠系膜血管中置泵，不影响手术的完成，术后也无造成患者痛苦，为术后抗复发治疗多一种手段。笔者已经对123例患者采用门静脉置泵，每月化疗一次的方法，目前取得较好预后。

(四)肝动脉灌注化疗

考虑结直肠癌肝转移灶85%血供来自肝动脉，正常肝脏血供主要来自门静脉，肝动脉供应肝脏新生物，这为转移性肝癌动脉灌注奠定了解剖学基础。Vogltj[39]等研究表明，当通过肝动脉局部灌注5-Fu或5-氟脱氧尿(Floxuridine FUDR)时，其局部浓度分别达到全身给药的100倍和400倍。而药物作用全身的浓度下降25%～50%，可以增加化疗作用而有效的降低全身不良反应。Kemeny[40]等报道一组49例接受HAI联合系统静脉化疗，化疗反应率高达92%(8%完全反应，84%部分反应)。但是Kemeny[41]一项研究表明，在HAI基础上联合应用奥沙利铂或伊立替康再联合靶向药物因为胆道的并发症明显增加，疗效不佳。可以将系统化疗与肝动脉灌注化疗联合来提高总体生存率[42]。但有研究显示，单用肝动脉灌注化疗不及系统性化疗[43]。

四、生物靶向治疗

西妥昔单抗(又称爱必妥，Cetuximab)是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体。Vancutsem[44]等发现野生型K-ras基因的转移性结直肠癌患者用FOLFIRI方案+西妥昔单抗的疗效好，而突变型加用西妥昔单抗几乎不起作用。Bokemeyer[45]也发现同样的结果。用西妥昔单抗+FOLFIRI方案联合用于一线化疗药物，有效率可达43%～67%，且安全可接受。Koehnec[46]等认为FOLFIRI方案联合西妥昔单抗效果明显优于单纯应用爱必妥组。目前认为可以同西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX方案和FOLFIRI方案，不建议其与CapeOX或5-FU推注方案联用。如果在一线治疗时已使用了西妥昔单抗，在病情进展后也不建议继续使用。用西妥昔单抗+伊立替康治疗结直肠癌时联合激素类固醇类和抗组胺药可以减少输注相关反应[47]。

贝伐单抗是VEGF单克隆抗体,2004年获FDA批准一线治疗转移性结直肠癌。2008年ASCO会议上Cunningham[48]等报到了BEAT试验的初步结果，用FOLFOX方案或FOLFIRI方案联合贝伐单抗，104例(14.5%)进行了肝脏肿瘤病灶切除，其中81例达到R0切除，提示贝伐单抗联合化疗可以提高有效率。许多临床研究显示，贝伐珠单抗+5-FU/LV联用作为不可切除的肝脏转移瘤的一线治疗[49]。与单用化疗相比，贝伐珠单抗+FOLFOX方案或FOLFIRI方案可增加患者的中位生存时间，局部反应率和二次手术率[50]。同时贝伐珠单抗(若一线治疗中未用)，可作为肿瘤进展的二线治疗方案[51]。但贝伐珠单抗易导致手术出血，并且与切口愈合问题有关[52]。故手术应在最后一次用药后的6～8周，而术后五周以后才能考虑贝伐珠单抗的使用[53]。虽然分子靶向治疗有效，但是尚无数据显示分子靶向药物联用会取得良好效果[54]。

五、局部治疗

1.肿瘤内无水酒精注射(PEI)：PEI治疗疗效与肿瘤大小有密切关系，直径3～5 cm肿瘤安全消融达50%左右；直径<3 cm左右肿瘤完全消融可达80%。由于肿瘤组织中的间隔，需要反复多次治疗才能达到灭活肿瘤的目的。

2.微波消融(MWA)是一种热消融技术，<3 cm肿瘤完全消融率达89%～95%，比PEI优，只需一次解决，但价格较PEI贵。

3.射频消融(RFA)是上世纪90年代中期开始应用于临床的热消融技术，但对靠近大血管的肿瘤疗效欠佳。RFA伸展的多爪电极易抓破静脉而引起大出血。单独使用射频消融治疗肝转移的存活率仅略微高于其他非手术治疗，且用于肠癌肝转移灶治疗时，具有一定的争议[55]。但它是化疗失败时及术后复发后一种治疗方法[56]。但其对肝外器官的热损伤(尤其是胆囊、肠道)应即时监控[57]。

4.冷冻治疗：应用液氮或液氩迅速使肿瘤组织的温度降至-180℃，这时细胞内所形成的冰晶将会造成机械性的损伤，消融带边缘的细胞也会因为脱水或周围小血管的闭塞而发生坏死。尽管由于冷冻治疗严格挑选不可切除的结直肠癌肝转移患者，在一定程度上提高了存活率，但是较高的局部复发率和并发症发生率(可达35%，包括ARDS和DIC等)限制了该技术的广泛应用。

六、放射治疗

对无法手术切除的肝转移灶，全身化疗，肝动脉灌注和微创治疗都无效的情况下可考虑放射治疗。由于全肝放射耐受的剂量远远低于肿瘤细胞的致死量，因此放射治疗对结直肠癌肝转移仅起到姑息性作用。目前尚无依据表明能控制疾病和延长生存期。如确实需放疗，可采用分割和限制肝脏受照射面积，同时将对肝脏转移瘤的剂量调整至60-70Gy[58]。能使正常肝组织得到足够的保护，减少放射性肝损伤，不至于产生严重的放射性肝病。最近出现的诸如射波刀等立体定向放射治疗(SBRT)，对小的(直径<5 cm)不能切除的孤立性肝转移灶进行低分割放疗，结果是安全有效的，放疗前肝功能必须正常，肝脏受到射线的剂量必须在安全范围，以防止严重放射性肝损伤出现[59]。

选择性内放射(selective internal radiotherapy，SIRT)但其疗效并不优于上述各项治疗，仅能作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去其治疗意义。

七、免疫治疗

化疗是针对肿瘤细胞而不是干细胞，但复发是由于干细胞的存在。复发后对化疗不敏感是因为肿瘤干细胞耐药机制。

随着分子生物学和基因工程学的发展，免疫基因治疗结直肠癌肝转移已成为新热点。有学者研究表明淋巴细胞(TIL)、重组白细胞介素2(rIL-2)和环磷酰胺经门静脉输入治疗对进展期结直肠癌根治术后患者免疫功能有影响及术后肝转移有预防作用。使用结直肠癌TIL、rIL-2及环磷酰胺门静脉输注能提高机体的免疫功能，对预防中晚期结直肠癌根治术后肝转移有明显疗效。

八、中医中药治疗

中医主张辩证施治、攻补兼施的方法，与西医相结合，提高机体免疫力，改善患者化疗、放疗等导致的不适症状等。

笔者认为结直肠癌肝转移综合治疗后，即使肝转移灶完全切除(R0)，对患者也应进行密切的随访，了解有无肝转移和复发。CEA的测定在后期随访中对患者改善预后很有必要[60]，连续CEA的监测对诊断疾病的复发最敏感[61-62]。根据术前肿瘤标记物的升高情况，建议术后2年内每3个月随访血清CEA等肿瘤标记物,以后的3～5年内每6个月随访1次。术后2年内每3～6个月进行1次胸、腹和盆腔增强CT扫描，以后每6～12个月进行1次，共5～7年。术后1年内应进行电子结肠镜检查。若发现异常，需在1年内复查：否则3年内复查。以后每5年1次。如果患者发病年龄小于50岁则应适当增加电子结肠镜的检查频度，对于结直肠癌根治术前因梗阻等原因无法行全结肠镜检查的患者.应在术后3～6个月内完成首次电子结肠镜检查。

总之，结直肠癌伴肝转移属于晚期肿瘤，预后差。近年来，手术技术不断进步和经验不断积累，治疗观念开始转向支持同时性切除肠原发灶及肝转移灶的观点，使结直肠癌伴肝转移的根治率提高，而且靶向化疗药物联合化疗在临床应用收到明显效果，使结直肠癌伴肝转移患者的预后得到了明显改善。术后定时复查及时发现复发和转移及制定进一步治疗计划对患者长期生存及生活质量的提高仍不容忽视。

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