初次全膝关节成形术后常规抗凝患者症状性静脉血栓症发生率的调查研究

彭慧明 翁习生翟吉良 林进 钱文伟 金今 赵丽娟

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院骨科，北京 100730）

初次全膝关节成形术后常规抗凝患者症状性静脉血栓症发生率的调查研究

彭慧明 翁习生*翟吉良 林进 钱文伟 金今 赵丽娟

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院骨科，北京 100730）

背景：常规药物抗凝预防全膝关节成形术（total knee arthroplaty，TKA）后静脉血栓症（venous thromboembolism,VTE）已被众多指南推荐。尽管症状性VTE较无症状性VTE少见，但其临床意义更大。目前国人TKA术后常规预防抗凝后症状性VTE发生率的数据仍缺乏。

目的：调查遵照指南推荐预防措施后初次TKA后症状性VTE的发生率。

方法：2007年1月至2012年5月在北京协和医院接受初次TKA的1160例（1351膝）患者进入此前瞻性队列研究。男184 例，女 976例；对术后有症状患者应用 Wells评分进行评判，符合条件者行下肢静脉超声检查。记录症状性静脉血栓栓塞症患者的一般资料、手术资料、放射学结果、处理与转归。

结果：共 39 例（56 膝）患者出现症状性 VTE，发生率 3.36%。其中症状性深静脉血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）37 例（3.19%），症状性肺栓塞（pulmonary embolism,PE）2 例（0.17%）；近端 DVT 6 例，远端 DVT 31 例 ；男 2 例，女 37 例；年龄 54～81 岁，平均 68.4 岁。原发 病 均为骨关节 炎 。 症状性 VTE 发生中位时 间 为 术后 7 d（3～14 d）。 预 后均良好，无围手术期死亡病例。

结论：本研究报道初次TKA后常规抗凝后症状性VTE发生率较国外文献报告略高。对无症状患者无需常规筛查VTE。关键词：静脉血栓症，症状性；发生率；深静脉血栓形成；肺栓塞；血栓预防；膝关节成形术

Background:Routine anticoagulation for prophylaxis of venous thromboembolic events(VTE)after total knee arthroplasty (TKA)has been supported by numerous guidelines.Although asymptomatic VTE is more common than symptomatic VTE, data demonstrate that symptomatic VTE is more clinically important,while the incidence of symptomatic VTE is lack after routine anticoagulation in China.

Objective:To investigate the incidence of clinically symptomatic VTE in patients undergoing primary TKA with routine anticoagulation.

Methods:The patients undergoing primary TKA in Peking Union Medical College Hospital from January 2007 to May 2012 were included in this prospective cohort study.Postoperative symptomatic patients were judged with Wells score system.Only the cases that met the criteria were refered for venous ultrasound.General information,operative information,radiological results,treatment and outcome were recorded.

Results:Of the 1160 cases(1351 knees)in our cohort,39 cases(56 knees,2 males,37 females)developed symptomatic VTE,and the incidence of VTE was 3.36%.There were 37 cases(3.19%)with deep vein thrombosis(DVT)and 2 cases (0.17%)with pulmonary embolism(PE).In the patients with DVT,there were 6 cases with proximal DVT and 31 cases with distal DVT.The mean age of the patients with VTE were 68.4 years(range,54-81 years).The primary disease were all osteoarthritis.Symptomatic VTE occurred after a median time of 7 days(range,3-14 days).No patients died during perioperative period.Good prognosis was achieved.

Conclusions:Incidence of symptomatic venous thromboembolic events in our cohort is slightly higher than abroad.Routine screening of asymptomatic patients is not necessary.

静脉血栓症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。在未予抗凝的情况下，全膝关节成形术（total knee arthropalsty，TKA）后VTE 发生率可高达 46%～86%[1,2]。术后常规预防性抗凝已成为关节外科医师的共识。2005年起，北京协和医院骨科遵照《中国骨科大手术深静脉血栓形成预防专家建议》和《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[3]对 TKA 围手术期进行规范的 VTE 预防性 抗凝 治疗 。 本 研 究前 瞻性 地 观 察2007 年 1月 至2012 年 5 月 应 用 低 分 子 肝 素（low-molecular-weight heparin，LMWH）预防 TKA 术后 VTE 的病例，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

前瞻性观察2007年1月至2012年5月于北京协和医院骨科接受TKA患者1187例（1530膝）。病例纳入标准：①全膝关节表面成形手术；②患者为成年人（年龄≥18岁）；③病例资料完整；④在膝关节成形的围手术期进行了规范的VTE预防性抗凝治疗。排除标准：①人工膝关节翻修手术者；②髋膝关节同期手术者；③单髁成形手术/肿瘤型假体置换手术者。最终1160例（1503膝）纳入本研究。其中单侧TKA 817 例，一期双侧 TKA 343 例。原发疾病为骨关节炎1067例；类风湿关节炎84例；其他9例。遵照《中国骨科大手术深静脉血栓形成预防专家建议》和《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[3]行综合性预防抗凝治疗后仍出现症状性VTE者共39例。

1.2 手术方式

手术均采用膝前正中切口，内侧髌旁入路。股骨侧采用髓内定位，胫骨侧采用髓外/髓外定位。术中均使用气囊式止血带；术前 30 min 预防性静脉输入抗生素。均使用后稳定型假体，采用骨水泥固定。所有患者均未行髌骨置换。若放置引流，于膝关节腔留置伤口引流管一根，术后常规夹闭3～4 h再开放。引流均于术后第 2 天（术后 24 h 内）或引流少于 100 ml时拔除，后者往往时间更早。

1.3 症状性VTE 的评估与诊断

对所有拟行TKA手术患者术前由专科护士行深静脉血栓风险评估。记录下肢膝上 10 cm 及胫骨胫骨结节下 10 cm 周径。术前常规行多普勒超声检查及血液D-二聚体检查除外下肢DVT；对TKA术后出现下肢明显肿胀（下肢周径大于术前值 3 cm）、疼痛、Homan 征 阳 性 的 患 者 ，应 用 Wells 评 分[4,5]进 行 症 状 、体征评判，应用多普勒血管超声排查DVT，其诊断标准为：①静脉管腔不能压闭；②管腔内为低回声或无回声；③血栓段静脉内完全无血流信号或仅探及少量血流信号；④脉冲多普勒显示无血流或频谱不随呼 吸 变 化[6]。 对 于 出 现 胸 痛 、胸 闷 者 并 排 除 心 源 性者，根据内科会诊意见，行肺动脉CT造影筛查肺栓塞。所有患者均于术后4周、3个月行临床随访，评估有无出院后VTE的发生。

1.4 预防VTE 措施

遵照《中国骨科大手术深静脉血栓形成预防专家建议》和《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[3]包括基本预防措施、物理预防措施和药物预防措施。

1.4.1 基本预防措施：人工膝关节置换操作尽量轻柔、精细，避免静脉内膜损伤；治疗后抬高患肢，防止深静脉回流障碍；鼓励患者勤翻身、早期功能锻炼、下床活动、做深呼吸及咳嗽动作；治疗过程中和治疗后适度补液，多饮水，避免脱水。

1.4.2 物理预防措施：应用足底静脉泵、弹力袜。

1.4.3 药 物 预 防 措 施 ：本 组 病 例 全 部 应 用 低 分 子 肝素。具体应用方法为低分子肝素钙（速碧林，葛兰素史克公司）或依诺肝素钠（克塞，赛诺菲安万特公司）皮下注射，每日1次，根据体重质量调节用量；所有患者 于 TKA 术后 12～24 h（硬膜 外 腔导管 拔除后 2～4 h）皮下给予常规剂量低分子肝素，或术后 4～6 h 给予常规剂量的一半，次日恢复至常规剂量。一般应用至术后10～14 d。

1.5 主要观察指标

观察指标的选择主要基于以下4点：①文献报道中的相关因素；②临床工作中的经验与心得；③事先假设可能有关但尚待求证的一些因素；④各指标之间相对独立，或可有一定的相关性，但不能有直接的因果关系。在以上4点的基础上，选择以下4个方面指标进行统计：①患者因素：性别、年龄、体重、身高、体重质量指数（BMI）、诊断、合并症[如高血压、糖尿病、冠心病（CAD）、贫血、慢性阻塞性肺病（COPD）]、美国麻醉师协会（ASA）评分；②术前实验室检查：血细胞比容（Hct）、血红蛋白（Hb）；血小板计数（Plt）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值比（INR）、活化部分凝血酶时间（APTT），肝功能（转氨酶），肾功能（肌酐），血脂（总胆固醇，总甘油三酯，低密度脂蛋白）；③术前用药史：肝素、华法林、阿司匹林，氯吡格雷、非甾体抗炎药（NSAIDs）；④手术因素：主刀医师（A、B、C、D）、麻醉方式、手术时间、止血带时间、术后引流放置及术中止血情况。

2 结果

2.1 纳入患者的基本情况

共纳入39例（56膝）症状性VTE患者，VTE发生率 3.36%。 其 中 症 状 性 DVT 37 例（3.19%），症 状 性PE 2 例（0.17%）；近端 DVT 6 例（0.51%），远端 DVT 31例（2.67%）。

一般资料：男2例，女37例；年龄54～84岁，平均68.4 岁 ；身 高 145～172 cm，平 均 159.3 cm；体 重 48～90 kg，平 均 68.3 kg；BMI 19.8～34.2 kg/m2，平 均（26.92±6.54）kg/m2。诊断均为原发骨关节炎。合并症 ：高 血 压 21 例 ，糖 尿 病 11 例 ，CAD 3 例 ，COPD 3例，支气管哮喘1例。ASA评分2～3分：21例，>3分：18例。术前用药：降压药物21例，降糖药物11例，阿司匹林 2 例，NSAIDs 5 例，吸入用激素 1 例。术前实验 室 检 查 ：PT9.7～32.9 s，平 均（13.8 ±2.0）s；INR 0.8～10.7，平 均 1.07 ± 0.6；APTT 20.0～52.2 s，平 均（29.5 ± 4.2）s；血红蛋白 7.6～18.7 g/L，平均（12.6±1.5）g/L；血细胞比容 24.5%～42.1%，平均 34.5%±4.1%；血小板计数 65000～623000/mm3，平 均 247500±72000/mm3。 空腹 血 糖 4.2～10.9 mmol/L，平 均（5.8 ±1.11）mmol/L；肌酐 38～121 μmol/L，平均（72± 12.8）μmol/L；转氨酶 9～47 U/L，平均（18±6.6）U/L；总胆固醇 2.2～7.4 mmol/L，平 均（5.09 ± 0.71）mmol/L；总 甘 油 三 酯 0.68～6.07mmol/L，平均（1.63±0.71）mmol/L；低密度脂蛋白2.11～5.11 mmol/L，平均（3.32±0.58）mmol/L。

手术相关：按主刀划分，四位主刀医生治疗患者TKA术后症状性VTE发生例数分别为：19例，10例，6例，4例。麻醉方式：全身麻醉32例，连续硬膜外麻醉 1 例，神经阻滞麻醉 6 例。麻醉时间：89～345 min，平 均（98.6 ± 28）min。 应 用 止 血 带 时 间 ：49～145 min，平均（79.58±26.6）min。术后放置引流 12 例，未放置引流27例。21例病例术中未松止血带，18例术中松止血带止血。一期双侧TKA17例，单侧TKA22例。

2.2 纳入患者的症状及干预措施

37 例症状性 DVT 发生时间为术后 3～17 d，平均7 d；其 中 双 侧 症 状 性 DVT 11 例（29.7%），单 侧 26 例（70.3%）。表现为表现为下肢肿胀、疼痛，应用 Wells评分进行症状、体征评判，并经多普勒血管超声检查证实；明确诊断后，低分子肝素皮下注射由每日1次更改为每日2次。之后改口服华法林抗凝并出院，门诊随访监测凝血酶原时间国际标准化比值（INR）维持在2～3，使用3个月后停药。2例症状性PE患者均接受一期双侧TKA，1例PE发生于术后第5天，另1例发生于术后第8天。均无下肢肿胀疼痛症状，而以难以纠正的低氧血症为首发症状；血管超声证实双下肢远端DVT。后经CTPA证实为PE后，均未行溶栓治疗。1例将低分子肝素由预防量改为治疗量，另1 例持续泵入普通肝素，维持 APTT 45～50 s。2 周后改口服华法林抗凝并出院，门诊随访监测凝血酶原时间国际标准化比值（INR）维持在 2～3，应用3 个月后停药。无围手术期死亡病例。

3 讨论

TKA是VTE发生风险最高的手术之一，基于西方人群的临床研究在 TKA 术后 7～10 d 进行下肢影像学检查发现未抗凝情况下DVT发生率可高达46%～86%[1,2]。 但 这其中大部分均无相关临床症 状 ；已有文献报道术后常规抗凝患者DVT的发生率仍在6%～12%[3,7]，PE 的发生率变化不大[8]。且基于传统上认为亚洲人群TKA术后VTE风险较西方人群低的观念，不少学者[9,10]对亚洲人群是否应按照相关指南推荐预防抗凝措施提出疑义。且由于下肢深静脉造影检查的有创性及下肢静脉超声检查的准确性，相关指南[11]并未推荐TKA术后常规筛查VTE。采用何种指标来评估TKA术后常规抗凝后的有效性及安全性？所以更具有临床意义的症状性VTE发生率获得众多文献的支持，但其发生率报道有一定差异。Januel[12]等的Meta分析纳入47项随机性临床对照以及观察性研究提供的44844例THA或TKA病例（西方人群为主），所纳入的对象均接受VTE预防抗凝措施。结果显示 ，TKA 术 后 出 院 前 症 状 性 VTE 总 的 发 生 率 为1.09%（95%CI：0.85%～1.33%），症 状 性 DVT 总 的 发生率为 0.63%（95%CI：0.47%～0.78%），症状性 PE 总的 发 生 率 为 0.27%（95%CI：0.16% ～0.38% ）。 患 者TKA术后症状性VTE总的发生率异质性较为显著，但症状性DVT和肺栓塞的发生率异质性却不明显。Guijarro 等[13]报道西班牙关节登记系统 58037 例TKA 术 后患 者症状 性 PE 发生 率 为 0.18%（95%CI：0.15～0.22），症 状 性 DVT 发 生 率 为 0.57%（95%CI：0.51～0.63）。 Milbrink 等[14]报 道 瑞 典 TKA 术 后 接 受LMWH 常 规 抗 凝的 患者 症 状性 VTE的 发 生率 为0.6%；而 来 自亚洲人 群 的数据与 之 类似。Kim 等[15]的回顾性研究中907 例韩国TKA患者（1336 膝）接受 LMWH 常规抗凝后症状性 VTE 的发生率为1.87%，与429例（621膝）未行常规抗凝患者相比，症状性 VTE 发生率无显著差异（3.3%，P=0.187）。HR Bin AbdRazak 等[10]报 道 531 例 亚 洲 行 单 侧 TKA 患者，术后均未行药物抗凝，仅4例出现症状性VTE，1例出现症状性PE。

我们的研究发现常规使用低分子肝素预防性抗凝后围手术期症状性VTE 发生率为 3.36%。这较文献报道的发生率略高。尤其是与传统上认为亚洲人群TKA术后VTE风险较西方人群低的观念并不一致。究其原因，这与不同文献采取的诊断方法（下肢静脉造影，下肢深静脉超声），研究终点及观察时间不一 致 有关。HR Bin AbdRazak 等[10]的研究中 患 者平均住院日为 5.2 d，在此期间由专科医生查看判断有无VTE，而之后的2周，1、3、6个月随访仅仅通过询问有无肢体肿胀判断有无 VTE事件发生。而 Januel等[12]研究中患者平均随访仅 13 d。本研究中患者平均住院日为 18.4 d，术后观察时间更长，症状 VTE 的评估与诊断为综合性（医护独立依据评分系统判断），并且配合 Wells评分进行症状、体征评判，这有可能增加了症状性 VTE的检出率。其次ACCP-9 指南[11]推荐骨科大手术后患者应常规接受院外血栓预防至术 后 35 d，而非 10～14 d（Ⅱ/B），这可有效降 低 症状性VTE累积发生率。而本研究中低分子肝素预防抗凝的时限是14 d，这可能是症状性 VTE 发生率较文献报道高的原因。

对于抗凝过程中症状性VTE的诊断，本研究中对患者进行 Wells评分并配合使用 D-二聚体检查，对可疑患者进行下肢静脉加压超声或CT肺动脉造影确诊。Wells 等[4]的研究表明 Wells 评 分配合 D-二聚体检查具有极高的排除VTE的价值，在临床实际操作中，可以大大降低下肢静脉加压超声和CT肺动脉造影的检查次数。我们的数据显示症状性PE发生率为 0.17%；近端 DVT 发生率为 0.51%，远端 DVT 发生率为 2.67%；无围手术期致死性PE发生；证明这一症状性VTE诊疗模式的安全性，故我们认为TKA术后常规预防抗凝的情况下，症状性VTE可作为有效的安全性指标。

预防抗凝是一把双刃剑，不仅要考虑其获益，也需考虑到其相关风险。Chin 等[16]报道使用依诺肝素预防抗凝后出血并发症发生率为11%。而Schurman等[17]报道使用华法林预防抗凝后系统性并发症发生率为 4%，伤口并发症发生率为 12%。2012 年 Wang等[18]等报道美国全髋关节成形术后，完全遵守外科治疗改善工程（SCIP）规范中VTE预防措施可能增加感染的风险（OR=1.50，95%CI：1.07～2.12，P=0.02），可能的原因推测与预防抗凝增加伤口血肿相关。在当前医疗环境下，骨科医师应当严格遵守相关专业规范与指南，全面评估和权衡术后抗凝的受益与风险，采取对患者最有利的治疗措施。

本文的局限性是作为观察性研究，循证医学等级不高。但本研究为一项临床实际应用的前瞻性观察研究，其可以更真实地反映LMWH预防TKA术后VTE的有效性和安全性。其次，症状性VTE最终判断是建立在医生综合考虑基础上，不同医生的判断会使本研究的结果产生偏倚。但本研究中，医护紧密配合，结合 Wells评分对 VTE 进行评判，仍可得出有效结论。第三，未能进行进一步的统计学分析，对预防抗凝人群症状性VTE风险因素进一步分析。

[1]Stulberg BN,Insall JN,Williams GW,et al.Deep-veinthrombosis following total knee replacement.Ananalysis of six hundred and thirty-eight arthroplasties.J Bone Joint Surg Am,1984,66(2):194-201.

[2]Lieberman JR,Geerts WH.Prevention of venous thromboembolism after total hip and knee arthroplasty.J Bone Joint Surg Am,1994,76(8):1239-1250.

[3] 中华医学会骨科学分会.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南.中华骨科杂志,2009,29(6):602-604.

[4]Wells PS,Anderson DR,Rodger M,et al.Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism:increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer.Thromb Haemost,2000,83(3):416-420.

[5]Wells PS,Anderson DR,Rodger M,et al.Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med,2003,349(13):1227-1235.

[6]Baxter GM,Mckechnie S,Duffy P.Colour Doppler ultrasound in deep venous thrombosis:a comparison with venography.Clin Radiol,1990,42(1):32-36.

[7]Beksac B,Gonzalez DV,Salvati EA.Thromboembolic disease after total hip arthroplasty:who is at risk?Clin Orthop Relat Res,2006,453(11):211-224.

[8]Poultsides LA,Gonzalez Della Valle A,Memtsoudis SG,et al.Meta-analysis of cause of death following total joint replacement using different thromboprophylaxis regimens.J Bone Joint Surg Br,2012,94(1):113-121.

[9]Ansari S,Warwick D,Ackroyd CE,et al.Incidence of fatalpulmonary embolism after 1390 knee arthroplasties without routine prophylactic anticoagulation,except in high-risk cases.J Arthroplasty,1997,12(6):599-602.

[10]Bin Abd Razak HR,Soon AT,Dhanaraj ID,et al.Incidence of clinically significant venous thromboembolic events in Asian patients undergoing total knee arthroplasty without anticoagulation.J Arthroplasty,2012,27(6):1128-1132.

[11]Monagle P,Chan AK,Goldenberg NA,et al.Antithrombotic therapy in neonates and children:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9thed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.Chest,2012,141(2Suppl):e737S-e801S.

[12]Januel JM,Chen G,Ruffieux C,et al.Symptomatic in-hospital deep vein thrombosis and pulmonary embolism following hip and knee arthroplasty among patients receiving recommended prophylaxis:a systematic review.JAMA, 2012,307(3):294-303.

[13]Guijarro R,Montes J,San Román C,et al.Venous thromboembolism and bleeding after total knee and hip arthroplasty.Findings from the Spanish National Discharge Database. Thromb Haemost,2011,105(4):610-615.

[14]Milbrink J,Bergqvist D.The incidence of symptomatic venous thromboembolic events in orthopaedic surgery when using routine thromboprophylaxis.Vasa,2008,37(4):353-357.

[15]Kim GH,Park BY,Bae TY,et al.Can enoxaparin reduce thromboembolism related events after primary TKA in Asian patients?J Arthroplasty,2013,28(10):1862-1867.

[16]Chin PL,Amin MS,Yang KY,et al.Thromboembolic prophylaxis for total knee arthroplasty in Asian patients:a randomized controlled trial.J Orthop Surg(Hong Kong), 2009,17(1):1-5.

[17]Sutherland CJ,Schurman JR.Complications associated with warfarin prophylaxis in total knee arthroplasty.Clin Orthop Relat Res,1987,(219):158-162.

[18]Wang Z,Chen F,Ward M,et al.Compliance with surgical care improvement project measures and hospital-associated infections following hip arthroplasty.J Bone Joint Surg Am,2012,94(15):1359-1366.

Incidence of symptomatic venous thromboembolic events in patients undergoing primary total knee arthropalsty with routine anticoagulation

PENG Huiming,WENG Xisheng*,ZHAI Jiliang,LIN Jin,QIAN Wenwei,JIN Jin,ZHAO Lijuan
(Department of Orthopedic,Peking Union Medical College Hospital,CAMS and PUMC,Beijing 100730,China)

Venous thromboembolism,symptomatic;Incidence;Deep vein thrombosis;Pulmonary embolism;Thromboprophylaxis;Total knee arthroplasty

*通信作者：翁习生，E-mail:xshweng@medmail.com.cn