经导管植入式主动脉人工心脏瓣膜的研究进展

程茂波，史新立，贾健雄，苗晶晶，刘威，聂飞龙

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

经导管植入式主动脉人工心脏瓣膜的研究进展

【作 者】程茂波，史新立，贾健雄，苗晶晶，刘威，聂飞龙

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

经导管植入式主动脉人工心脏瓣膜的研发日益增多，该文对目前该类产品的研究进展进行了总结，同时对境内临床试验的开展提出了初步建议。

经导管植入式主动脉人工心脏瓣膜；研究进展；临床试验

约有1/3的主动脉瓣狭窄患者由于各种因素如钙化、严重共患疾病等导致外科手术风险较高而不能进行瓣膜置换，症状出现后如不接受治疗其前两年死亡率约50%[1]。经导管植入式人工心脏瓣膜（Transcatheter Aortic Valve Replacement，TAVR）是一种无需心脏直视并在非体外循环下植入的人工心脏瓣膜，目前已经在国外应用于部分严重主动脉狭窄患者的临床治疗。

1992年，Anderson等[2]进行了经导管植入式心脏瓣膜的动物试验，证实了该方法的可行性；2002年Cribier等[3]报告了采用顺行经中隔入路的首例人体试验，随后该技术由Edwards公司进一步改进为球囊扩张式的三叶主动脉瓣膜。2004年Grube等[4]开展了自扩张式的CoreVale经导管主动脉瓣膜的可行性研究。目前，随着TAVR技术不断完善，TAVR手术总例数已超过9万例[5]。

1 研究动态

目前全球有多种类型的经导管主动脉瓣膜正在研发中，如表1所示。

1.1 Edwards系列瓣膜

Edwards-Sapein瓣膜[6]（图1）为将牛心包所制三叶式瓣膜缝制在不锈钢支架上，植入体内后通过扩张球囊使瓣膜成形并锚定在退行性主动脉瓣上。该产品上市前按照外科手术极度风险人群（699例）和不能接受外科手术患者人群（358例）分别开展了临床试验研究。2008年获得欧盟上市许可；2011年获得了不能接受外科手术患者人群适用范围的美国FDA批准，2012年获得了手术极度风险人群的美国FDA批准。

表1 经导管植入式主动脉人工心脏瓣膜Tab.1 Transcatheter aortic valve replacement

Centera瓣膜和Sapien III瓣膜是由Edwards公司开发的新一代经导管植入式主动脉人工心脏瓣膜。

图1 Edwards-Sapein 瓣膜Fig.1 Edwards-Sapein valve

Centera瓣膜的支撑结构采用了柔软的波状结构，并降低结构的高度以减少对传导的干扰，同时该瓣膜采取了可重新定位的设计，输送鞘尺寸进一步降低为14 Fr.。该瓣膜的FIM试验结果表明，30 d的无全因死亡发生率为94.7%，安全性较好；目前正在进行的试验为单臂研究，拟入组150例患者进行安全性和器械成功率评价。

Sapien III瓣膜是源于Edwards-Sapein系列瓣膜的新一代产品，支架结构的径向支撑力提高并增加了减少瓣周漏的设计。该瓣膜早期在加拿大开展了15例人体研究，30 d随访时未发生中度瓣周漏，无死亡、卒中发生。目前正在8个国家开展拟入组150例患者的前瞻性研究，其中100例患者拟入组手术中度风险人群，临床试验结果值得关注。

1.2 CoreValve系列瓣膜

CoreValve瓣膜[7](图2)为将猪心包所制三叶式瓣膜缝制在自膨式镍钛合金支架上，可自行膨胀并将钙化的主动脉瓣叶挤压到主动脉根部壁上。该瓣膜2008年获得欧盟上市许可。在美国上市前，该产品入组了656例不适合外科手术治疗的主动脉瓣狭窄患者(经股动脉途径500例患者和经心尖途径156例患者)，2014年1月获得美国FDA批准。

图2 CoreValve 瓣膜Fig.2 CoreValve

目前，美敦力公司正进行新型的CoreValve Evolut瓣膜的安全性研究，该瓣膜的设计在CoreValve瓣膜基础上进行了改变，如重新设计了流出道构型且长度缩短、径向支撑力增加、输送系统外径减小至18 Fr.等，其设计改进同CoreValve瓣膜的起搏器较高植入率有一定的相关性。CoreValve Evolut瓣膜的临床研究设计为单臂的随访研究，2013年在Monash心脏中心进行了首例植入。

Engager瓣膜完全不同于CoreValve瓣膜的结构设计，通过参照臂捕获原生瓣膜的瓣叶将瓣膜锚定，输送鞘外径较大(29 Fr.)，通过经主动脉入路的方式进行植入。目前开展的欧盟关键性研究是一项前瞻性的多中心研究，以30 d的全因死亡率作为主要研究终点，共入组125例患者，其中124例患者植入了试验瓣膜，30 d和6个月的全因死亡率分别为9.9%和16.9%。该瓣膜正在欧洲、加拿大和以色列开展上市后的注册研究，拟入组250例患者。Acurat TA瓣膜与该器械结构相近，2011年获得欧盟批准上市。

1.3 Lotus Valve瓣膜[8]

该瓣膜（图3）代表了第一个可复原和重新定位的经导管主动脉瓣，为牛心包所制。将三叶式瓣膜缝制在自膨式镍钛合金支架上制成自扩张式经导管瓣膜。重新定位特征也是经导管主动脉瓣新技术中发展较快的特征。该瓣膜在欧盟进行了120例手术高风险主动脉瓣膜钙化狭窄患者的临床试验，于2013年获得欧盟地区上市批准。目前拟开展约1 000例的上市后研究。美国临床试验（IDE）正在申请中，预期入组患者600～1 000例。

图3 Lotus Valve 瓣膜Fig.3 Lotus Valve

1.4 Direct Flow Medical瓣膜

该瓣膜(图4)是一种非金属结构新型瓣膜，其具有可回收、永久置入前可评价瓣膜功能、防瓣周漏的特点。其29 mm瓣膜于2013年通过欧盟认证并上市。

1.5 Venus瓣膜

该瓣膜(图5)由杭州启明医疗器械有限公司研制，与CoreValve瓣膜结构类似，均属于自膨式支架瓣膜，目前正开展上市前临床试验研究[9]。

图4 Direct Flow Medical 瓣膜Fig.4 Direct Flow Medical valve

图5 Venus 瓣膜Fig.5 Venus valve

2 适用人群

目前，欧洲根据获得的临床证据，由各学会发布了多项针对于经导管主动脉瓣膜的指南，对TRVR技术应用进行了严格定义，如表2所示[10-14]。对于不适合外科手术的严重症状主动脉瓣狭窄患者，目前推荐采用TAVR技术进行治疗，对于手术风险高但可进行外科手术瓣膜置换的患者，并不推荐首先选择TAVR技术，应对患者进行个体化充分评估，判断临床受益，合适的情况下可采用TAVR技术治疗。

表2 TAVR技术应用的推荐级别和证据水平[10]Tab.2 Class of recommendation and level of evidence on TAVR[10]

3 建议开展临床试验时考虑的因素

经导管植入式人工心脏瓣膜产品在开展临床试验研究前，建议完成必要的、科学的临床前研究，如性能验证、体外试验、生物学评价、动物试验研究等。

由于该类产品的远期安全性和有效性数据并不充分，因此在开展确证性试验前建议先开展前瞻性、小样本的可行性试验研究，对产品设计的安全性和性能进行评估，然后根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。

在开展临床试验时，对入组患者的选择应特别注重风险评估，建议建立由心脏病专家、心血管专家、影像学专家、麻醉专家等组成的多学科心脏小组，对入组患者的风险进行充分评估。对于经心脏小组评估后认为患有严重症状的主动脉瓣狭窄，预期寿命超过1年，不适合接受外科手术置换瓣膜，TAVR术后预期能够提高生活质量的患者，建议优先选择作为预期适用人群开展临床试验研究。

4 结语

目前临床证据表明了TAVR技术的可行性，但也必须清醒的认识到TAVR技术和外科手术一样，也有技术上无法解决的难题或禁忌证，如瓣膜不规则钙化和二瓣化畸形；同时TAVR技术的远期安全性和有效性证据还并不充分，因此对于TAVR技术的应用宜采取审慎的态度。

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The Research Progress of
Transcatheter Aortic Valve Replacement

【Writers】Cheng Maobo, Shi Xinli, Jia Jianxiong, Miao Jingjing, Liu Wei, Nie Feilong
Center for Medical Device Evaluation, SFDA, Beijing, 100044

transcatheter aortic valve replacement, research progress, clinical trial

R687.3

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2014.05.010

1671-7104(2014)05-0350-03

2014-04-22

程茂波，E-mail: chengmb@cmde.org.cn

【 Abstract 】During the past years transcatheter aortic valve replacement has evolved to a promising technique for the treatment of the patients who suffered from severe aortic stenosis, the progress and basic consideration on clinical study have been summarized in the article.