静脉血栓栓塞症治疗的研究进展

赵梦华 石建平（综述） 要跟东（审校）

静脉血栓栓塞症治疗的研究进展

赵梦华 石建平（综述） 要跟东（审校）

静脉血栓栓塞症；深静脉血栓形成；肺栓塞；治疗

Venous thromboembolism；Deep vein thrombosis；Pulmonary embolism；Treatment

包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的年发病率为0.10%～0.27%[1]。约2%的PE患者在诊断前或诊断后的第一天死亡，即使给予适当的治疗PE患者3个月内的死亡率仍高达11%。死亡多是由VTE的并发疾病所致[2]。VTE的长期并发症包括高达40%的DVT患者患有血栓形成后综合征，1%～4%的PE患者发生慢性血栓栓塞性肺动脉高压[3,4]。虽然抗凝治疗可有效地治疗VTE和减少再发VTE，但也增加主要出血风险，因此在做出治疗决策前需权衡治疗决定的风险和获益。此种权衡应贯穿于治疗的三个阶段：急性期（初始5～10 d）、长期（初始3个月）和延长期（3个月以上）。同时亦应根据病因学评估治疗的风险和获益，即初发VTE是否为激惹（短暂危险因素）、非激惹（无短暂危险因素）所致，或与恶性肿瘤相关。激惹和非激惹VTE的急性期和长期治疗是相同的，非激惹VTE需要给予延长期治疗。

1 VTE的急性期治疗

1.1 初始治疗 VTE的初始治疗需要给予治疗性剂量的普通肝素、低分子肝素、利伐沙班或磺达肝癸钠[5,6]。虽然这些药物均可使用，但比较低分子肝素和普通肝素的Meta分析结果表明，低分子肝素可明显减少死亡［比值比（OR）=0.76］、主要出血（OR=0.57），并可减少再发VTE的发生率（OR=0.68）[7]。由于低分子肝素主要经肾脏排泄，故有肾功能不全的患者应给予普通肝素。治疗性剂量的普通肝素和低分子肝素应至少给予5 d，持续至同时给予的维生素 K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）的国际标准化比率（international normalized ratio，INR）达到 2.0～3.0[5]。

1.2 口服抗凝药物 在启动胃肠道外抗凝药物治疗后，除恶性肿瘤相关VTE外，即应开始给予VKA治疗。目前尚无充足的证据支持采用VKA药物遗传学检测指导用药，主要是由于这些检测过于昂贵，价效比性能较差。

口服直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班可单药用于治疗DVT和PE（急性期和长期治疗）。与低分子肝素/VKA治疗相比，在减少再发VTE发生率上利伐沙班具有非劣效性，两种治疗方法的主要出血发生率基本相同[6,8]。由于利伐沙班给药的方便性并且不需要监测抗凝强度，故其用于治疗VTE是一很有吸引力的选择。但由于价格较为昂贵，限制了其广泛应用。如同低分子肝素，利伐沙班应谨慎用于肾功能不全的患者。一旦发生出血，利伐沙班尚无有效的拮抗药物，这也可能限制了该药的临床应用。但维生素K对华法林的可逆转性并不能改善华法林相关颅内出血的预后，提示一旦发生出血，给予抗凝逆转可能并不影响预后[9]。

1.3 溶栓治疗 对DVT患者给予溶栓治疗可更早开通闭塞的静脉，但不能减少PE的发生率。有Meta分析结果表明，在以增加主要出血为代价的情况下，溶栓治疗可减少血栓形成后综合征发生率，但未能证明可减少再发DVT、PE和死亡率[10]。最近对髂股DVT患者比较导管直接溶栓与常规治疗的随机试验结果表明，6个月时溶栓治疗组的静脉开通率明显高于常规治疗组（66%比47%），24个月时血栓形成后综合征发生率明显低于常规治疗组（41%比56%），但溶栓治疗组有较高的出血并发症发生率，而且未能减少再发血栓事件，两组间死亡率亦基本相同[11]。目前认为如果患者符合以下所有条件则可给予导管直接溶栓治疗：髂股DVT，症状发生在14 d以内，预期寿命大于1年，以及低危出血风险[5]。而对威胁到肢体血运的股青肿患者则推荐给予溶栓治疗[5]。虽然有对上肢DVT患者给予溶栓治疗成功的报道，但均为非随机试验。

对次大块PE患者是否给予溶栓治疗目前尚存在很大争议。最近的指南仅推荐溶栓治疗用于有血液动力学损害或虽已给予标准抗凝治疗但病情继续恶化的PE患者[5]。

1.4 下腔静脉滤器 对有抗凝治疗禁忌证的近端DVT或PE患者,可置入可回收或永久性下腔静脉滤器[12]。但滤器本身也可发生血栓形成，所以一旦解除抗凝治疗禁忌证后应及时给予抗凝治疗。目前尚不清楚对高危死亡风险PE患者置入下腔静脉滤器是否可降低PE相关死亡率。目前认为，除了血液动力学不稳定的PE或溶栓治疗后的患者外，下腔静脉滤器不能改善DVT患者的存活率[13]。置入滤器后增加的再发DVT风险有可能抵消其减少PE发生率的获益。

2 VTE的长期和延长期治疗

VKA例如华法林可有效地预防大部分VTE患者的再发血栓栓塞。新型口服抗凝药物现已用于长期预防再发血栓栓塞。长期治疗的持续时间和是否给予延长期治疗，取决于再发VTE风险的大小[6]。3个月是通常推荐的最短治疗时间，3个月以后如果预期继续抗凝治疗的获益超过可能出血造成的伤害，则应继续给予抗凝治疗。

2.1 激惹VTE 短暂危险因素可短时增加血栓形成风险。外科手术是一短暂危险因素，在给予适当的治疗后发生与其相关的再发血栓形成风险非常低，所以，外科手术诱发的VTE仅需给予3个月的抗凝治疗。其他短暂危险因素例如妊娠、严重创伤和严格制动均属于再发VTE的中等程度危险因素，尽管具有较高的再发VTE风险，对此类患者仍然建议给予3个月的抗凝治疗，因为给予更长时间的抗凝治疗并未见降低死亡率[5]。

2.2 非激惹VTE 非激惹VTE指的是无任何血栓形成危险因素所发生的初发VTE。非激惹VTE具有很高的再发风险，因此，大部分非激惹VTE患者如果不给予无限期抗凝治疗，则至少需给予延长期抗凝治疗。

虽然对预测个体患者发生再发VTE的风险进行了较多研究，但均未有肯定的结论。对抗磷脂抗体持续升高患者应给予无限期抗凝治疗。目前尚不清楚强血栓形成倾向（蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏，纯合子Leiden V因子和凝血酶原基因缺陷）对再发VTE的影响，亦不清楚对存在这些强血栓形成倾向的患者是否应给予无限期抗凝治疗。近期有研究表明，VTE家族史可作为非激惹VTE患者再发VTE的预测因素[14]。目前认为Leiden V因子和凝血酶原基因突变及增高的Ⅷ因子水平不能预测再发VTE，因此对决定是否给予无限期抗凝治疗并无帮助。

发生第二次非激惹VTE的患者具有很高的再发VTE风险，因此对此类患者应给予无限期抗凝治疗。如果第二次VTE事件为非激惹VTE，可患者的初发事件为短暂危险因素激惹所致，则此类患者的再发VTE风险并无明显增加，再发VTE风险程度如同初发非激惹VTE的风险。还有一种情况是患者初发VTE为短暂危险因素所致，再发VTE仍然是由短暂危险因素所致，对此种情况的再发VTE风险尚未给予评估研究，由于缺乏增加再发VTE风险的证据，所以建议给予3～6个月的抗凝治疗。

2.3 维生素K拮抗剂 VKA已在临床应用多年，其局限性是治疗窗较窄，并需要给予频繁监测[15]。普遍推荐VKA治疗的INR靶目标为2.0～3.0。虽然曾对发现有抗磷脂抗体的患者提倡给予更大强度的抗凝治疗，但随后有随机对照试验证明，标准抗凝治疗（INR2.0～3.0）与INR>3.0的强化治疗对此类患者同等有效[16]。目前对任何VTE患者不推荐抗凝治疗INR靶目标高于3.0。另外，也曾经提倡过给予低强度抗凝治疗（INR1.5～1.9），既可预防再发VTE，也可减少出血风险的观点。但低强度抗凝治疗预防再发VTE的有效性明显低于标准抗凝治疗，而且也不能减少出血风险，故否定了低强度抗凝治疗也可获益的观点。

2.4 新型口服抗凝药物 目前应用于临床的新型口服抗凝药物包括直接Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班）和直接凝血酶抑制剂（达比加群）。此类药物具有直接抑制活化凝血因子、可口服给药及不需要抗凝监测的优势[17]。利伐沙班和阿哌沙班可单药用于DVT和PE的治疗。研究已表明，利伐沙班和阿哌沙班预防再发症状性VTE的有效性不劣于依诺肝素和VKA的联合治疗，而且在减少主要出血和非主要临床相关出血事件上具有一定的优势[18,19]。

非激惹VTE患者延长期治疗给予利伐沙班（20 mg/d）的研究结果表明，利伐沙班组的再发VTE发生率明显低于安慰剂组（1.3%比7.1%），两组间出血事件发生率无明显差异[8]。阿哌沙班用于延长期治疗的研究结果表明，阿哌沙班与安慰剂相比可明显降低再发VTE的发生率（1.7%比8.8%），两种不同剂量组的阿哌沙班出血发生率均显著低于安慰剂组（2.5 mg bid组为0.2%，5 mg bid组为0.1%，而安慰剂组为0.5%）[20]。达比加群用于治疗VTE并非是单药治疗，患者初始需接受普通肝素或低分子肝素，然后改为达比加群。达比加群用于长期和延长期治疗的研究结果表明，其有效性与VKA相同，主要出血发生率亦基本相同[21]。依杜沙班用于延长期治疗的研究结果表明，无论是减少再发VTE还是在主要或临床相关非主要出血发生率上均与华法林具有可比的非劣效性[22]。上述讨论到的新型口服抗凝药物均可用于延长期治疗，而利伐沙班和阿哌沙班可单药用于VTE治疗的三个阶段。

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10.3969/j.issn.1672－5301.2014.10.025

R543.6

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