左旋多巴诱导的帕金森病异动症与COMT活性变化的研究进展

孔德南 王 蓄 张丽梅

左旋多巴诱导的帕金森病异动症发病机制尚未明确，受多种神经元、神经递质、受体和酶的调控，近年来通过大量文献阅读和研究发现，儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）活性变化与异动症的相关性越来越受到关注，本研究就左旋多巴诱导的帕金森病异动症与COMT活性变化相关性的研究进展进行综述，为左旋多巴诱发异动症的治疗研究提供新思路。

帕金森病是常见的慢性进展性中枢神经系统变性疾病，帕金森病患者通常在左旋多巴治疗5～10年后有50%以上的患者会出现药效消失、运动波动等并发症［1］，运动并发症一旦出现很难消失，患者的生活质量明显下降，其病因和发病机制尚不清楚，治疗困难。异动症是运动并发症中常见的一种，又称为运动障碍（dyskinesia），表现为不自主的舞蹈样－手足徐动症、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢及躯干，常见的表现有双相异动症、肌张力障碍、反常动作、少动危象、出没现象等。由于其常与运动症状波动同时出现而被患者和医生所忽略，患者往往在病情特别严重时才寻求医生帮助，研究显示异动症与脑内多巴胺浓度的波动相关［1］，可能涉及左旋多巴治疗的脉冲式给药方式以及脑内对多巴胺的缓冲能力减低，并有血清素能系统、肾上腺素能系统、谷氨酸能系统、γ－氨基丁酸（GABA）、腺苷、阿片系统、胆碱能系和组胺神经递质的改变［2］。

儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）是左旋多巴与多巴胺的主要代谢酶之一，有研究显示该酶的活性变化可能影响左旋多巴与多巴胺的浓度变化，COMT与左旋多巴的并发症如异动症、“开关”现象等相关［3］，但结果不完全相同［4］。帕金森病进展为异动症发生发展中受到遗传因素、疾病严重程度、高剂量的左旋多巴治疗、疾病的早发年龄、性别、体重等影响，COMT随着年龄增加数量逐渐减少，这与帕金森病随着年龄的增长严重程度增加有着相同趋势，二者可能存在相关性［5］。

1 异动症和COMT

儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）是体内具有生物活性或者毒性的儿茶酚胺的主要代谢酶之一，催化的底物有多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素以及他们的代谢产物 ，它催化产生S－腺苷，使L－甲硫氨酸的甲基团转移为儿茶酚类的羟基团，通过催化其在3位羟基上甲基化而降解，COMT分两种亚型：胞浆酶（S－COMT）和膜结合酶（MB－COMT），胞浆酶（S－COMT）被认为是COMT的主要形式，是可溶性COMT，广泛存在于脑、肝、肾、肺等，S－COMT的活性有种族差异，受遗传基因影响，一些药物（如COMT抑制剂、雌激素、孕激素、阿扑吗啡等）也影响其活性［6］；膜结合性COMT（MB－COMT）与胞膜相连，主要在脑组织表达，部分功能是终止多巴胺能和去甲肾上腺素能突触的神经传递，降解为3－氧甲基多巴（3－OMD）、3－甲氧基酪胺（3－OMT）、高香草酸等，两种COMT均存在变异型，热稳定性差的低活性酶和热稳定性好的高活性酶［7］。有文献证实当帕金森患者长期应用左旋多巴及多巴胺脱羧酶抑制剂治疗后COMT功能上调，使大部分左旋多巴通过外周COMT途径代谢，转化为3－氧甲基多巴（3－OMD），3－OMD是具毒性的无活性物质，Lee等人认为3－OMD与长期应用左旋多巴治疗后“长期左旋多巴综合征”的运动波动和异动症的发生有关，3－OMD与左旋多巴竟争进入脑内的通道，使左旋多巴进入血脑屏障的速度和含量改变，而脑内游离左旋多巴经COMT代谢3－OMD，二者共同影响多巴胺能神经元的功能，影响多巴胺转运载体的功能，影响DA的再吸收，导致异动症的产生［8］。

联合应用COMT抑制剂与复方左旋多巴可减少或防止左旋多巴引起的异动症［3］，异动症的发生可能与COMT活性变化有关，但这一设想还需要更多的临床试验数据证实。也有文献记载长期应用左旋多巴后加快了COMT转甲基过程，COMT的功能上调影响多巴胺能神经元的功能，与异动症的产生有关［9］。因而，COMT活性改变可能是多巴胺能系统异常导致异动症的发生机制之一。

2 异动症与COMT变异有关

帕金森患者异动症可能存在遗传易感性，因为发现白种人比黄种人COMT基因变异率高，COMT基因多态性可能会影响左旋多巴代谢，可能与异动症发生有关［10］，后来也证实COMT基因变异使COMT活性改变是运动并发症出现的危险因素［11］。

2.1 COMT基因变异 COMT基因位于第22号染色体上（22q11.2），有6个外显子和2个启动子。至少有293个单核苷酸多态（single nucleotide polymorphism，SNP）变异，多位于非编码区，对酶活性影响较小；但编码区6个单核苷酸多态（rs6269、rs4633、rs4680、rs4818、rsl65599、rs2097903）是高频突变（＞40%）［12］，其他突变频率不足0.15。研究发现COMT基因存在复杂的变异模式和连锁不平衡，涉及有28个SNPs，而这些含有多个基因变异的单倍体型通过改变m RNA的二级结构对蛋白的翻译和酶的活性产生影响［13］。有文献记载COMT基因的第4号外显子存在一个G→A的点突变，1947（G／A）导致108／158位（108为胞浆酶形式，158为膜结合酶形式）缬氨酸（Val）变为蛋氨酸（Met），基因突变涉及到mRNA的二级结构改变，其对COMT蛋白的翻译和酶的活性产生影响，COMT mRNA二级结构变化导致酶活性降低，热稳定性降低，Val／Val基因型酶活性最高，Val／Met基因型酶为中度活性，Met／Met基因型酶活性最低［14］，活性降低的COMT蛋白在异动症患者中表达增多，导致左旋多巴生物利用度增高，突触间隙的多巴胺水平增高，与异动症发生有关。在研究中国人COMT基因多态性和扭转型运动障碍的发病关系中发现COMT Val158 Met编码区影响了mRNA表达，COMT活性的改变与肌张力障碍（TD）有关［15］，也有报道COMT基因位于第4号外显子Val158Met多态的等位基因A致COMT酶不稳定，也是异动症的危险因素［16］。但是国外有人发现在伊朗PD患者中发现COMT基因型差异对异动症发生影响作用并不是很显著，COMT基因多态性可能不是作为一个始动因子发挥重要的临床作用从而引发异动症［17］。

2.2 COMT甲基化 有研究发现，给予帕金森病患者高非生理剂量的左旋多巴，有很大一部分左旋多巴和所产生的多巴胺与S－腺苷－L－甲硫氨酸（SAM）在转移甲基系统中进行甲基化反应从而被利用。左旋多巴诱导甲硫氨酸转移酶Methionine Adenosyl Transferase（MAT）形 成，MAT 产 生SAM，COMT将SAM上的甲基团转移至左旋多巴和多巴胺，二者利用大量的SAM最终代谢为3－OMD。MAT活性因此增强来产生更多的SAM，颅内的SAM、MAT及COMT表达均上调，COMT更有效地转移SAM上的甲基团至左旋多巴，从而加快脑内左旋多巴和多巴胺甲基化速度，二者含量减低，进行一种正反馈反应，从而使COMT活性上调，这与左旋多巴诱导的运动障碍包括（剂末现象、异动症）有关［9］。

3 左旋多巴诱导的帕金森病异动症与COMT抑制剂治疗相关进展

联合应用复方左旋多巴和COMT抑制剂增加外周血中左旋多巴有效作用水平，提高左旋多巴脑内吸收和生物利用度 ，增加多巴胺合成与释放，增强多巴胺作用时间和浓度，产生更连续的多巴胺能刺激，可使 “开期”延长，“关期”缩短，并使左旋多巴的剂量减少［3］。卷尾猴帕金森病异动症模型中多巴胺呈波动性释放，联合应用低剂量左旋多巴和COMT抑制剂可以抑制周围和中枢COMT活性，使多巴胺能负荷减少，相对持续地刺激多巴胺神经元，使多巴胺的释放波动性减低，缓解异动症［18］；可以避免出现标准化左旋多巴治疗引起的左旋多巴入脑后出现极端的波峰和波谷，这种波峰和波谷被认为是异动症发生和发展中一个关键的因素［19］，异动症的严重程度与血浆中左旋多巴峰值水平相关。长期的COMT抑制剂治疗突然撤退会引起运动障碍急剧恶化，潜在的机制可能导致红细胞COMT代偿性活性增强，COMT合成增加，COMT mRNA水平升高，可能是COMT基因编码的基因上调所诱发［18］。但国外的其他临床研究表明，即使应用了COMT抑制剂，也有部分帕金森病异动症患者无效，这一结果还存在争议，这说明了左旋多巴诱导的运动障碍还有其他因素的参与，需要进一步研究［20］。

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