Klippel-Trenaunay综合征：回顾与进展

郭 遥， 袁斯明

综 述

Klippel-Trenaunay综合征：回顾与进展

郭 遥， 袁斯明

Klippel-Trenaunay综合征； 静脉畸形； 先天性静脉畸形组织肥大综合征

Klippel-Trenaunay综合征(klippel-trenaunay syndrome, KTS)于1900年由法国医师Maurice Klippel和Paul Trenaunay首次描述并命名，表现为毛细血管畸形、静脉畸形、骨及软组织肥大三联征。KTS是一种低流量、混合性脉管畸形，可全身受累，如四肢、肠道、泌尿生殖系统等，同时常伴有淋巴管畸形，多累及下肢，致骨和软组织增生肥大。笔者现对KTS的临床表现和诊断、发病机制以及治疗综述如下。

1 临床表现与诊断

KTS发病率为0.002%～0.005%，主要表现为典型的临床三联征，即毛细血管畸形、肢体骨及软组织增生肥大和静脉畸形[1]，发病无明显性别倾向性[2]。淋巴管病变包括淋巴管肥大、淋巴管发育不全和淋巴水肿，在KTS患者中普遍存在[3]。在KTS患者中，还可以看到静脉畸形向肢体深部浸润，累及深静脉，也可累及腹腔与骨盆的脏器等罕见部位，造成直肠、泌尿生殖系统出血，肌肉及腹膜后血肿。KTS患者还可同时并发髂静脉、颈内静脉及下腔静脉缺失等先天畸形[4]。

Oduber等[5]将KTS患者的临床表现归纳为两大类，即先天性脉管畸形和生长紊乱，前者包括：毛细血管畸形、静脉畸形、动静脉畸形(仅包括微小动静脉瘘)和淋巴管畸形；后者包括：骨组织生长紊乱和软组织生长紊乱，表现为长度维度异常，生长紊乱常发生在同时伴有脉管畸形的区域，也可单独发生在其他区域。Oduber等提出同时具有脉管畸形(通常为毛细血管畸形和静脉畸形)和生长紊乱的患者即可诊断为KTS综合征。值得注意的是，KTS需要与Parkes Weber综合征(PWS)鉴别[3]。PWS由WB Parkes于1907年描述，表现为扩张的静脉和动脉以及毛细血管畸形，并伴有肢体肥大。KTS和PWS的表现虽有相似之处，但KTS是一种低流量脉管畸形，PWS则是高流量脉管畸形。后者存在大量动静脉瘘，毛细血管畸形外形更加弥散，颜色较KTS浅，为粉红色，同时往往也无淋巴管畸形和Servelle静脉[6]。PWS治疗困难，预后较差，患者往往伴发心衰和肢端缺血。而KTS大多发展缓慢，预后较好[7]。

2 发病机制

长期慢性的静脉畸形，静脉回流功能受阻，以及淋巴管畸形、淋巴水肿，导致患者软组织增生肥大，肢端畸形，同时容易并发皮肤和膀胱的淋巴微囊泡[3]。KTS的静脉畸形或静脉曲张在出生时，可能不明显，随着年龄增大而日益显现[7]。静脉曲张往往发生在下肢外侧末端静脉(servelle静脉)，这支静脉本应在出生后迅速闭锁。其紧贴皮下，壁厚而僵硬，无静脉瓣，沿腿外侧缘向上，汇入股深静脉或髂内静脉。虽然表浅静脉曲张，但KTS患者的隐静脉功能往往正常，提示静脉曲张的诱因可能更多的是先天的血管壁缺陷，如静脉瓣缺失、血管壁僵硬弹力减弱，而非静脉系统的长期慢性高压[3]。

根据对KTS的病理学研究，有学者对KTS发病机制提出以下4种假说[5]：①先天性脊髓发育异常。对脊神经节段分布区域毛细血管的自主神经调节减弱，导致动静脉吻合网的膨大，由此引起典型的皮肤损害以及骨静脉畸形，使血流量增加，骺旁软骨肥大。②单纯血管发生障碍。所有的病变都可以用在胚胎某个特定时期的畸变而导致血管发生异常来解释，局部的增生肥大则可以认为是血液动力学改变的结果。③深静脉畸形。深静脉畸形由于血液聚集瘀滞，造成静脉血流缓慢、高压和更多的静脉畸形；由于血液淤积，导致受累肢端被动肥大。④泛发的中胚层发育异常。中胚层的发育异常不仅导致血管发生异常，而且对于毛细血管网的调节同样失控，导致脉管畸形发生，其他如骨肥大、皮肤损害，同样可以用血管发生异常来解释。Whelan曾报道1例KTS患儿存在5号染色体长臂与11号染色体短臂的易位突变，虽后来筛查发现大部分KTS患者并无此染色体变异[4]，但他的发现为研究KTS的发病机制提供了线索。位于5号染色体长臂的VG5Q基因(又称AGGF1基因)表达一种强效血管生成因子VG5Q，主要存在于内皮细胞、血管平滑肌细胞及破骨细胞等。当血管发生时，VG5Q分泌增多，辅助血管内皮细胞形成毛细血管，并促进其增殖。而抑制VG5Q表达时，可观察到静脉毛细血管网的形成受到抑制。VG5Q在毛细血管网形成中有着重要作用[8]。Tian等[9]发现KTS患者中，VG5Q基因存在的E133K突变显著增强了VG5Q的成血管作用，造成毛细血管过度增生，认为VG5Q基因可能是KTS的一种易感基因。而Barker等[10]发现，健康人群中VG5Q基因的E133K突变率达到2.2%～3.3%，认为在KTS患者中，E133K变异可能只是基因多态性的一种表现，与KTS的发病并无直接关系。到目前为止，关于KTS的发病基因研究仍未得出统一的结论。

上述基于病理学和遗传学的研究或假说仍不能很好地解释KTS患者的发病机制，只能解释KTS患者的某些表现。有学者认为，KTS是一种多基因遗传病，当只是其中一种致病基因变异时，可能并不会表现出临床症状，但随着多种致病基因同时变异，KTS患者可出现严重症状。而如果这些变异发生在胚胎时期，变异的体细胞基因则不会通过配子传递给下一代，这可以解释为何KTS患者无家族聚集现象[5]。

3 治疗

KTS患者临床表现差异很大，病情轻微的患者可能并不需要立刻治疗。硬化栓塞疗法是治疗静脉畸形的常用方法。通过经皮局部注射乙醇、聚桂醇泡沫等栓塞剂，破坏血管壁，使畸形血管萎缩硬化。此方法创伤较小，可单纯治疗较小的脉管畸形，也可缩小畸形面积，为后期手术治疗做准备。硬化栓塞疗法主要的并发症是栓塞剂形成的微小栓子进入全身血液循环引起异位血管栓塞，以及不恰当注射引起的皮肤萎缩坏死[11]。

加压疗法作为一种保守治疗方式，借助穿着弹力衣、弹力裤、弹力绷带，或者使用充气加压装置，通过物理加压的方法，使局部压力达到20～30 mmHg。这种治疗方式应用广泛，对于浅静脉曲张和淋巴水肿有一定的疗效[11]。

手术治疗作为一种经典的治疗方法和积极的干预措施，侵入性大，损伤大，伴随出血、感染风险等。术前需明确静脉畸形状况、血管吻合情况及相应禁忌证，当患者症状严重时，比如明显的肢端肥大，及采取其他措施不能有效控制病情时，可以选择手术治疗，包括静脉畸形的高位结扎，表浅静脉剥离，乃至移除整段畸形的静脉[11]。

而另一种新的微创手术，射频热消融联合泡沫硬化剂治疗KTS，则通过利用导管进入隐静脉相关静脉(Servelle静脉)，通过高频热消融技术，将较大的扭曲异常的静脉栓塞后，再在超声引导下，注射泡沫硬化剂，栓塞其余残支。在微创的同时，更加安全有效地栓塞畸形的血管，使得在面对复杂的KTS患者时，提供了一种新的选择[12]。

其他治疗方式如激光，除了个别报道可以通过静脉内激光消融治疗KTS患者曲张的畸形静脉外[13]，目前主要为治疗葡萄酒色斑，即皮肤表面的毛细血管畸形的一线疗法，现多采用持续性Nd:YAG激光，波长1064 nm，能够穿透皮肤表面达5～7 mm，在若干疗程后，可有效缩小斑块面积，但往往不能完全消除斑块。在治疗肢体末端的葡萄酒色斑时，由于血流供应较小，激光治疗带来的皮肤损害也较其他部位严重。如果毛细血管畸形无肥大、出血等症状时，往往不需要治疗[14]。

[1] Cohen MM Jr. Klippel-Trenaunay syndrome[J]. Am J Med Genet, 2000,93(3):171-175.

[2] Jacob AG, Driscoll DJ, Shaughnessy WJ, et al. Klippel-Trenaunay syndrome: spectrum and management[J]. Mayo Clin Proc, 1998,73(1):28-36.

[3] Lee BB, Baumgartner I, Berlien P. Diagnosis and treatment of venous malformations consensus document of the international union of Phlebology (iup): updated 2013[J]. Int Angiol, 2014 Jun 10.

[4] Alomari AI, Orbach DB, Mulliken JB, et al. Klippel-Trenaunay syndrome and spinal arteriovenous malformations: an erroneous association[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2010,31(9):1608-1612.

[5] Oduber EU, Chantal MAM, Hennekam CM. Klippel-Trenaunay syndrome: diagnostic criteria and hypothesis on etiology[J]. Ann Plast Surg, 2008,60(2):217-223.

[6] Chhajed M, Pandit S, Dhawan N, et al. Klippel-Trenaunay and Sturge-Weber overlap syndrome with phakomatosis pigmentovascularis[J]. J Pediatr Neurosci, 2010,5(2):138.

[7] Funayama E, Sasaki S, Oyama A, et al. How do the type and location of a vascular malformation influence growth in kKlippel-Trenaunay syndrome[J]? Plast Reconstr Surg, 2011,127(1):340-346.

[8] Chen D, Li L, Tu X, et al. Functional characterization of Klippel-Trenaunay syndrome gene AGGF1 identifies a novel angiogenic signaling pathway for specification of vein differentiation and angiogenesis during embryogenesis[J]. Hum Mol Genet, 2013,22(5):963-976.

[9] Tian XL, Kadaba R, You SA, et al. Identification of an angiogenic factor that when mutated causes susceptibility to Klippel-Trenaunay syndrome[J]. Nature, 2004,427(6975):640-645.

[10] Barker KT, Foulkes WD, Schwartz CE, et al. Is the E133K allele of VG5Q associated with Klippel-Trenaunay and other overgrowth syndromes[J]? J Med Genet, 2006,43(7):613-614.

[11] Gloviczki P, Driscoll DJ. Klippel-Trenaunay syndrome: current management[J]. Phlebology, 2007,22(6):291-298.

[12] Sermsathanasawadi N, Hongku K, Wongwanit C, et al. Endovenous radiofrequency thermal ablation and ultrasound-guided foam sclerotherapy in treatment of klippel-Trenaunay Syndrome[J]. Ann Vasc Dis, 2014,7(1):52-55.

[13] King K, Landrigan OM, Clemens R, et al. The use of endovenous laser treatment in toddlers. J Vasc Interv Radiol, 2013,24(6): 855-858.

[14] Redondo P, Aguado L, Martínez CA. Diagnosis and management of extensive vascular malformations of the lower limb: Part II. Systemic repercussions, diagnosis, and treatment[J]. J Am Acad Dermatol, 2011,65(5):909-923.

国家自然科学基金资助项目(81272989)

210002 江苏 南京，南京军区南京总医院 烧伤整形科

郭 遥(1991-)，男，四川成都人，硕士研究生.

袁斯明,210002,南京军区南京总医院 烧伤整形科,电子信箱：yuansm@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.12.016

2013-08-17)