经内外括约肌间切除术在超低位直肠癌治疗中的应用进展

王涛 陈硕 洪洙 付文政

低位直肠癌是指肿瘤下缘距离肛缘8 cm的直肠癌，其中距离肛缘5 cm以下的直肠癌称为超低位直肠癌，是我国常见的恶性肿瘤之一，该病起病隐匿，易误诊、漏诊,通常临床发现时多数已经不是早期病变,即使能够达到R0切除,往往由于失去肛门而给患者的工作和生活带来不便,造成极大的心理负担。经内外括约肌间切除术(intersphincteric resection,ISR)是建立在全直肠系膜切除(total mesorectal excision,TME)基础上的极限直肠癌保肛手术,能通过切除部分或全部肛门内括约肌以获取足够的远端切缘,因而在提高了低位直肠癌保肛率的同时，也降低了局部复发率，可以称作是直肠癌治疗历史上的里程碑。目前各研究中心关于ISR手术的许多指标尚未达成一致,本文对其现状进行综述。

一、直肠癌经内外括约肌间切除术的现状

恶性肿瘤的治疗目标是降低病灶局部复发率并减少远处转移的发生率。低位直肠癌治疗还有其特殊性，就是如何最大限度的保留肛门功能。1908年Miles[1]首先阐述了通过正确的解剖间隙切除直肠及其上游可能存在转移的区域,称之为腹会阴联合切除术(abdominoperineal resection，APR)，使当时直肠癌的复发率降至29.5%，可以称作为里程碑式的手术。然而伴随而来的是患者围手术期死亡率的升高及生活质量的明显下降。因此一百多年来，找到在根治肿瘤和保留功能之间保持最佳平衡的手术方案，一直是外科医生探寻的目标。ISR的诞生无疑为低位直肠癌患者提高术后生活质量带来了希望。该术式最初由Lyttle等[2]提出,其目的是减少因炎症性肠病而需要作全结肠、直肠切除患者的手术创伤,仅仅切除直肠肛管的内括约肌,保留外括约肌和周围组织,从而达到避免患者会阴部切口长期不愈合的目的。此后,该术式又结合了结肠-肛管吻合技术,发展成为一种保留肛门的方法,主要用于低位、尚未侵出肛门内括约肌的直肠癌、低恶性度直肠肿瘤及直肠良性肿瘤的保肛治疗,也可用于盆腔特别狭窄但位置稍高的直肠癌的保肛治疗[3]。

二、ISR的理论基础

传统直肠癌保肛手术局部复发率很高，甚至可达40%[4,5]，这是由于过度重视远端肠壁切除不够所导致的切缘阳性，而忽略了对远端系膜做足够范围的切除，导致系膜内癌细胞的残留。实际上,Dukes′A、B期,或直径小于3 cm直肠癌的癌细胞向远侧壁内的浸润及逆向扩散一般不超过2 cm,超过2 cm的不足3%[6]。Heald等[7]于1986年提出TME概念，即在直肠癌切除过程中，应在术者直视下将患者直肠系膜分离至肛提肌平面后再予以全部切除，以清除直肠癌患者中常见的系膜内淋巴结转移，使传统直肠癌保肛手术局部复发率由之前的18.5%降至现在的5%[8]。直肠癌患者是否能够保肛主要取决于癌肿与肛门之间的距离以及肿瘤浸润深度。随着对直肠癌组织病理学的认识逐步加深，有人提出直肠癌沿肠壁生长时，侵犯远端很少超过2 cm，即使是恶性程度比较高的肿瘤，也很少侵犯括约肌、肛提肌、两侧坐骨直肠窝内的脂肪组织及会阴部皮肤[9]。直肠癌侧方淋巴转移是沿直肠侧韧带而不是沿肛提肌上缘发生，因此手术时不必切除肛提肌及肛门括约肌即可彻底清除侧方淋巴转移[10]。近年多数外科医生认为远切缘距离大于2 cm在肿瘤学上是安全的。ISR就是建立在上述基础上的极限直肠癌根治性保肛手术,其能通过切除部分或全部肛门内括约肌以获取足够的远端切缘,因而在提高了低位直肠癌保肛率的同时，也降低了肿瘤局部复发率。对于距肛缘小于5 cm或距齿状线小于2 cm超低位直肠癌患者，传统术式很难达到2 cm的安全切缘，然而多项研究结果表明,在严格把握适应症的前提下，ISR术后肿瘤学效果令人满意[11]。

三、ISR的技术要点

(一)术前准备

由于ISR的特殊性,不同地区的适应症有所不同，一般包括[12]：1、肿瘤下缘距肛缘小于5 cm；2、肿瘤分化较好，病变局限于直肠壁或肛门内括约肌；3、患者术前肛门括约肌功能和排便控制功能较好；4、肿瘤无远处转移。目前争论的焦点主要集中于针对局部较晚的肿瘤，如T3～T4期直肠癌，是否适合实施ISR。Weiser等[13]报道一组148例T3及T4期直肠癌，行新辅助放化疗后再行手术治疗，其中41例行低位前切除(low anterior resection，LAR)，44例行ISR，63例行APR，其术后局部复发率分别为2.4%、0%、9.5%，证实了对于低位进展期直肠癌，联合新辅助放化疗的保肛手术能够达到较好的肿瘤局部控制率。这是由于新辅助放化疗可以使肿瘤浸润深度变浅、组织坏死、肿瘤负荷下降，从而降低肿瘤分期[14]。但新辅助放化疗会影响术后肛门功能[15]，而且这种影响要至少会持续2年时间，表现为新辅助治疗组在排便频率、排便截断、气便分辨能力等方面不及对照组，这可能与放化疗后直肠肿瘤周围的神经变性有关。Nishizawa等[16]发现新辅助治疗后神经变性的程度与术后肛门功能呈显著相关，提示直肠周围组织中神经变性是新辅助放化疗影响ISR术后肛门功能的一个重要因素。在局部晚期肿瘤放化疗时机的选择上，多数人倾向于新辅助治疗，因为与术后放化疗相比，新辅助放化疗的副作用相对较小，对肛门括约肌的保护效果更好[17]。虽然对术后肛门功能造成一些不利影响，但由于其具有显著的降期作用，仍然是中低位进展期直肠术前准备的重要组成部分[18]。

(二)手术方式及并发症

腹部手术有开腹及腹腔镜两种方式可供选择，腹腔镜下的放大图像提供了更好的术野，且操作便于游离低位直肠，因此腹腔镜ISR可能比开腹的疗效更好[19]。周彤等[20]通过对比发现，与开腹组相比,腹腔镜组手术时间明显延长、术中出血量明显减少、术后肛门排气时间、恢复正常饮食时间及术后住院时间均明显缩短，腹腔镜组与开腹组淋巴结清扫数量、远切缘长度及环周切缘阳性率方面的差异均无统计学意义，两组术后并发症发生率、术后局部复发率、远处转移率及术后肛门功能的差异均无统计学意义。章斐然[21]等对42例超低位直肠癌患者采用腹腔镜TME联合ISR术治疗，随访9～40个月，仅有1例于术后15个月发生肝脏多发转移。转移、复发率令人满意。但CLASSIC(the MRC conventional vs laparoscopic-assisted surgery in colorectal cancer)[22]研究发现，腹腔镜直肠癌手术后性功能障碍发生率为41%，高于开腹组的23%，差异有统计学意义，且排尿功能障碍及吻合口漏发生率也高于开腹组。ISR是否适合腹腔镜操作仍需进一步研究。肛管-结肠之间的吻合可采用端-端吻合或肛管-结肠储袋之间端-侧吻合。有研究表明，附加结肠储袋在术后1年内可以改善排便功能，但在2年以后这种影响基本消失[23]，这可能与结肠能够逐步代偿直肠的功能，神经损伤的修复，肠功能紊乱和肛管括约肌功能的恢复有关，从而使肛门自制功能得以重建[24]。另外，储袋手术尚有结肠J型储袋脱垂的可能性[25]，因此吻合时是否应加做储袋尚未达成一致。

韩国Soo Yeun等[26]还报道了用机器人辅助行ISR手术，平均手术时间为210 min，失血量40 ml，所有患者的自主神经均得以保留，并达到R0切除，系膜切除复合TME标准。但亦有研究表明[27]，机器人辅助手术术后早期并发症的发生率并不比传统腔镜手术低，只有在某些情况下，如肥胖、男性、经过新辅助治疗、直肠中下2/3段肿瘤的治疗中，可能有较好的短期效果。

在并发症方面，Tadao[25]报道了30例ISR患者，无断端阳性，有2例环周切缘阳性，并发症为33.3%：吻合口狭窄7例，其中结肠J型储袋脱垂2例，肛管阴道瘘1例。Ya-Jie等[28]报道了60例患者并发症发生率仅为8%，其中3例为吻合口漏,2例为吻合口狭窄。Yoshito等[29]对124名原本应实施mile’s术的低位直肠癌患者实施了ISR手术，术后并发症发生率为12%，其中吻合口漏为5.6%。目前并发症发生率各家报道不一，大部分研究认为在可接受的范围内，与失去肛门相比，手术风险值得承担。但需要让患者在术前就做好手术吻合失败而永久造瘘的心理准备[30]，因为如果出现吻合口狭窄，肛门功能将难以维持，导致生活质量低于造瘘患者。

(三)术后随访

ISR手术最终目标是最大限度保留肛门功能和对肿瘤的根治性切除，因此术后随访工作除了传统术后需要进行的肿瘤学随访，对肛门功能的评价亦十分重要。

1.肛门功能随访评估：大便失禁是肛门控便能力严重下降的结果，由于手术损伤导致患者残留括约肌功能短暂失调，削弱了其对粪便的储存能力,并且直肠排便反射功能受到不利影响，给患者生活带来了极大不便。目前认为影响ISR术后排便功能的因素主要包括吻合口与肛缘之间的距离[31]、吻合时是否行结肠储袋[32]以及术前是否行新辅助放化疗[33]等。研究显示[34]，ISR术后直肠静息压有所下降；30%左右患者术后存在大便污染的情况；夜间漏便的情况占20%～76%；气体溢出率大约在25%；需要频繁地使用止泻药。在反映患者主观控便能力的研究中，Denost等[35]的结果显示有50%的患者排便功能良好，39%的患者出现轻度大便失禁，只有11%的患者出现严重的失禁；Reza等[36]通过回顾性研究发现，约41%的患者可以完全控制大便，35%的患者有轻度控便问题，24%的患者有失禁，术后效果令人满意。在反映肛门功能的客观指标如Wexner评分和直肠测压方面，目前已达成共识的是：ISR对术后早期的排便功能影响较大，但这种影响会随术后时间的延长而逐渐减小。Gong等[37]对2006年至2009年间的43例实施了部分ISR的超低位直肠癌患者的肛门功能进行了随访观察，其中41例患者对控便能力感到满意，直肠测压显示3个月时肛门括约肌的功能有显著改善，3个月后肛门功能仍可以有缓慢的提高，术后12个月时，静息压为42.4±5.6 mmHg，用于评价控便能力的Wexner评分平均为4±3.6分，基本达到术前水平。Ito等[38]实施ISR手术时，同时行预防性造口术，待二期行造瘘关闭后分别于第3、6、12、24个月时检测了患者的排便功能，结果发现24个月后的Wexner评分较3个月时有明显改善。但关于吻合口位置高低即ISR类型，对排便功能影响的说法不一。有研究认为，虽然切除部分或全部内括约肌对肛门静息压的影响不同[39]，但对排便控制功能的影响无明显差异[40]：Tokoro等[41]随访了30例患者，结果显示：部分ISR和完全ISR的Wexner评分分别为11.8±2.6和9.1±5.6，差异无显著性，大便次数和排便急迫感也没有差异性。而Lim等[42]通过研究发现，造口还纳后对肛门功能进行的Wexner评分中，部分ISR的得分为7.3分，完全ISR为9.8分，分值有统计学差异。虽然不同研究中Wexner评分差距较大，但能够被患者接受；即使大便失禁问题仍困扰着部分患者，考虑到ISR手术避免了患者永久造口，加上术前心理指导，术后保持肛周清洁、调节饮食、进行缩肛和提肛运动等护理措施，能有效预防并发症、提高手术效果，而且随着术后时间的延长，大便失禁情况将有所改善。用于改善盆底功能的生物反馈治疗还可以进一步改善部分患者的排便功能[18]。总体而言，ISR术后患者的肛门功能可以接受。

2.术后肿瘤学随访评估：目前认为如果病例选择适当，ISR术后肿瘤学随访效果良好。大部分数据表明ISR与APR及LAR的生存率和局部复发率持平[43,44]。Yamada等[45]报道了107例距齿状线3.5 cm的低位直肠癌行ISR(部分ISR 69例；次全ISR 16例；完全ISR 19例)手术，肿瘤未侵犯肛门外括约肌或提肛肌，所有病例未行新辅助放化疗，其远端切缘距离T2/T3期肿瘤为2 cm，T1期为1 cm，其术后5年局部复发率仅为2.5%；Yoshito等[46]统计了该术式中I、II、III期肿瘤局部复发率分别为4.7%、4.9%和5.0%，5年无病生存率分别为92%、81%和69%，5年生存率分别为90.5%、91.0%和83.6%，与Mile’s术相似；Ya-Jie等[47]对60例ISR患者平均随访时间为49个月发现，局部复发6例,远处转移4例,5年总生存率90%,无病生存率83%；Martin[48]总结了14个研究包括1289例行ISR的低位直肠癌患者，平均随访时间为56个月，局部复发率平均6.7%。平均5年总生存率和无病生存率分别为86.3%和78.6%。Zhang等[49]对60例ISR患者进行了平均49个月的随访，6例局部复发，4例出现远处转移，五年总生存率和无病生存率分别为90%和83.3%。Satio等[43]甚至认为ISR的根治性效果更好，其研究显示ISR术后五年整体生存率为80.0%，高于APR的61.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。但目前ISR并不能完全避免局部复发，临床发现复发多在术后2年内出现，主要原因可能与未遵循TME原则、肿瘤下缘远端肠管切除不够、淋巴结未彻底清扫有关[50]。总体而言，T1～2期肿瘤ISR术后局部复发率明显低于T3～4期[51]。目前不同研究中ISR术后复发率不一致，可能源于各研究中肿瘤T分期所占比例不同[52]。

综上所述，通过精确、充分的术前评估和准备以及适当的术后治疗，ISR手术既可以使低位直肠癌患者的肛门得以保留，又能够拥有较好的肛门功能，提高了患者生活质量，是一项值得推广的手术技术。

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