不可切除的结直肠癌肝转移灶局部治疗进展

郑鹏 任黎

约有半数的结直肠癌患者会发生肝转移，而肝转移又是结直肠癌患者最主要的死亡原因。尽管根治性手术切除结直肠癌原发灶和转移灶，可以治愈一部分的患者，但事实上近80%的结直肠癌肝转移在发现时已经无法进行R0切除，对这些患者肝转移灶的局部控制是延长生存、提高生活质量的关键。目前，对于无法切除的结直肠癌肝转移灶，建议采取全身化疗或加用靶向药物治疗并联合转移灶局部治疗的综合治疗模式。

一、消融治疗

消融治疗是一类通过产生局部高温或者低温杀灭肿瘤组织的治疗方法，因其具有微创、简单、经济、可重复进行等优点而获得了广泛的应用。但消融治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位依然存在很大的争议，目前仍仅限于肝转移切除术后复发者或全身化疗无效者。消融治疗主要包括射频消融，微波消融和冷冻消融等，最近还出现了高密度超声消融。

1.射频消融(radiofrequency ablation,RFA)：通过小于900 kHz的能量波产生局部高温从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。射频消融在各类消融治疗中技术最为成熟，应用也最为广泛，同时还被认为有根治转移灶的潜力，但现有的研究尚不足以证明其可以取代手术。对于不可切除的结直肠癌肝转移，多项研究数据表明全身化疗联合射频消融治疗效果明显优于单纯全身化疗[1]。而单纯射频消融与全身化疗之间比较仍缺乏良好的RCT研究，其主要的困难来源于难以募集到足够数量的研究对象，CLOCC和ARF2003两个研究都因此未能完成[2-3]。

既往认为肝转移病灶靠近大血管或肝脏边缘者为射频消融术的相对禁忌症，但这个问题将有望得到解决。腹腔镜下肝脏保护可以将周围脏器隔开，以有效减少肝外热损伤[4]。Thanos L等[5]还开始尝试在CT引导下进行射频消融术，用以处理临近大血管的病灶，其结果显示射频消融术后1年的局部复发率为8.7%，并发症率为14.3%。

就目前的研究数据而言，射频消融仍只适用于转移灶最大直径小于3 cm者，并且一次最多消融3枚，否则将有较高的局部复发率和并发症发生率。

2.微波消融(microwave ablation)：微波消融通过900 MHz至2.4 GHz的高频波使组织中的水分子产生振动，并摩擦发热产生局部高温来杀灭肿瘤组织。与射频消融相比，其技术上有一定的优势，例如产热速度较快，而且微波的传导不受组织干燥碳化的限制，能产生更大的消融带。可见微波消融除了联合手术扩大了结直肠癌肝转移切除的适应症外，在转移灶临近大血管或直径大于3 cm等射频消融应用受限的情况下也是一种可行的方法。

近来，其他频率的微波也开始应用，如15.4 GHz的高频微波产热更快，作用时间更短，可以很好地保留组织形态，同时又能起到杀灭肿瘤组织的作用[6]。

3.冷冻消融(cryotherapy)：与前两种消融治疗不同，冷冻消融通过局部注射液氮或液氩使组织迅速产生低温(180℃，细胞内水分形成大量冰晶，从而对肿瘤细胞造成机械性损伤。对于不可切除的结直肠癌肝转移，选择性使用冷冻消融确实可以取得一定的疗效，但是较高的并发症发生率(35%，包括ARDS、DIC等)和局部复发率(30%～40%)，限制了其在临床的广泛应用。最近有研究表明，冷冻消融较高的局部复发率可能是其本身内在的缺陷所致，低温虽然损伤了肿瘤组织，但同时又刺激了matrix metalloproteinases(MMP-2,MMP-9)的表达，从而加速了残存肿瘤细胞的扩散[7]。

4.高密度超声消融(high-intensity focused ultrasound，HIFU)：是消融治疗最近加入的成员，通过体外探头发射多束高频超声在目标位置的交汇产生高温杀灭肿瘤组织。相比原有的消融治疗，其优势在于无创伤、消融区域边缘容易控制、消融不受血管遮挡等。目前在小样本人群中的应用已证明其有一定的疗效[8]。随着超声技术的进一步发展，用于消融的超声探头等关键设备正在不断革新，使超声消融能产生更加稳定、更大范围的消融区域。

消融治疗比较理想的应用方式为two-stage resection[9]，即对于初始评估为不可切除肝转移的病例，通过手术切除大部分病灶，再辅以消融治疗损毁个别孤立或者位置特殊的病灶，对“不可切除的肝转移”实现“根治性切除”，从而扩大了肝转移手术的指证，提高了整体的预后，尤其适合于转移灶同时累及肝左右叶的情况。很多文献都报道了类似的治疗方式，其局部复发率和5年生存率均与可切除肝转移相仿。

另外，消融术的其他一些应用方式也值得注意。Tito Livraghi等[10]在肝转移灶的手术时机上提出了新的观点：在发现肝转移时，很有可能存在影像学无法观察到的微小转移灶，如果此时进行手术，在术后应激和免疫抑制的状态下，原来的微小转移灶将很快增大而使之前的手术失去意义。由此提出了The “test-of-time” approach，即在发现肝转移时，对可见的较大病灶进行消融治疗，同时密切随访，在消融治疗所提供的局部控制期内，若有新的转移灶出现，将再次评估手术的可能性，如此便可以避免很多不必要的手术。

目前，消融治疗发展的最大障碍在于较高的局部复发率，而其主要原因是局部肿瘤细胞的存活。通过对射频针上沾有的细胞进行的分析证实了上述可能，如果在消融过程中即可显示肿瘤细胞存活与否的分子靶标，将会更好地指导消融范围，大大减少局部复发，而目前此领域仍然是空白。

二、肝脏导向的化疗

包括肝动脉灌注化疗，经动脉栓塞化疗以及药物洗脱珠等。其基本理论依据是相同的，即肝脏转移性肿瘤的血供主要来自肝动脉，而正常肝组织的血供主要来自门静脉，因此通过肝转移灶的供血动脉给药不仅可以提高针对性，实现局部肿瘤控制，而且能减少化疗药物对全身的毒副作用。

(一)肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion,HAI)

肝动脉灌注化疗起始于上个世纪90年代，最初灌注的药物仅有氟尿嘧啶，随后开始逐步出现丝裂霉素、奥沙利铂及伊立替康等。2007年，Mocellin等[11]汇总分析了之前所有单独HAI和全身化疗比较的文献，HAI的反应率明显高于全身化疗(42.9% vs18.4%，P=0.003)，总生存时间在两组间没有明显差异(15.7vs12.4，P=0.24)，作者认为反应率的差异是灌注药物不同(FUDR or 5-FU)，全身化疗存在的差异等诸多因素造成的偏倚，故仍然不推荐单用HAI取代全身化疗。另外，较高的肿瘤肝外转移率也是制约HAI单独应用的重要因素。

新型化疗药物和靶向药物的出现，使全身化疗(或联合靶向治疗)能较以往更好地控制转移病灶，明显降低复发转移的风险，但在二线治疗中的作用仍然不理想。而HAI联合全身化疗则能较好地控制局部肿瘤发展，目前已有多个单臂或者回顾性研究提供了证据支持，联用后的反应率可达到74%～92%，转化切除率可达25%～47%[12]。

并发症仍然是限制HAI广泛应用的重要原因。目前在这方面最大的荟萃分析收集了544名患者，不良反应的发生率可达22%，主要包括血栓形成，导管阻塞，胆道狭窄等。

(二)经动脉栓塞化疗(trans-arterial chemoembolization,TACE)

经动脉栓塞化疗是在HAI的基础上改进发展而来，以阿霉素为代表的药物被加工成油包水的微滴注入肝转移灶的供血动脉，由于瘤内枯否细胞的缺失，油滴长时间滞留并缓慢释放药物，从而可以实现持久且稳定的局部肿瘤控制。如能随后注入明胶海绵，PVA颗粒，或者可降解微球等，不仅可以限制肿瘤血供，而且可以延缓油滴的洗脱，进而延长局部药物的维持时间。

目前，TACE主要应用在一线或者二线化疗失败后的补救治疗，一些临床研究也已经证明了其在生存方面的获益，初次应用TACE后的生存时间可达8至14个月。但同时这些研究的不足之处也很明显，除了病例数量较少(大多不足40例)，TACE应用时间也不尽相同(一线应用或晚至四、五线应用均有)。其中仅有一项研究[13]，提到了一二线治疗的效果可能优于四五线，其他研究均未涉及此问题，然而对于这个问题的解答正是可以明确TACE在结直肠癌肝转移治疗中的地位。

也有研究表明，TACE通过栓塞和药物的双重作用杀灭肿瘤的同时还刺激了局部多种因子的释放和基因表达的上调，其中包括VEGF/VEGFR，尤其是VEGF-A和VEGFR-2，此两者的过度表达将促进肿瘤血管形成，有利于肝转移肿瘤的局部复发，因此在TACE术后应用贝伐珠单抗等抗VEGF抗体或许可以获得更佳的治疗效果。

(三)药物洗脱珠栓塞化疗(drug-eluting beads-TACE,DEB-TACE)

DEB-TACE是2006年才开始进入临床研究的一项新技术，DEB是在PVA颗粒的基础上加工而成的直径为75～900 um的微球，具有生物相容性好、不可降解、软而有弹性等特点。DEB通过离子交换的方式负载一定的药物后用于TACE，即DEB-TACE，可以对肿瘤的供血动脉形成永久栓塞，并且更加缓慢和持久地释放药物。DEB-TACE的疗效也得到了很多研究的肯定，在Fiorentini G等[14]的RCT研究中，纳入了74例不可切除的结直肠癌肝转移患者，其转移灶体积小于全肝体积50%，且既往3个月内未接受过化疗。比较了DEBIRI(负载伊立替康的DEB)和FOLFIRI的治疗效果，结果显示DEBIRI组在OS、PFS和生活质量方面均明显优于FOLFIRI组，这表明DEB-TACE的疗效可能优于目前公认的全身化疗方案，但仍需要更大规模的临床研究来证实。

三、放射治疗

由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，常规放射治疗在大的或多发肝转移灶的治疗中仅能起到姑息作用。无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为30 Gy，虽然该剂量可以显著地减轻由于结直肠癌肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸，但尚没有依据表明能延长生存期。目前，新兴的TOMO放疗和射波刀已经在一定程度上克服了这个困难，前者通过精确的定位和剂量的把握来控制对正常肝脏的损伤，而后者更是集中射线于肿瘤部位取得损毁效果。另外，在TACE术的基础上，放射性90钇元素引入后产生的选择性内放射，又为放射治疗提供了新的选择。

(一)TOMO放疗

TOMO放疗是在TOMO系统的支持下，融合适形调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)和影像引导放疗(image-guided radiotherapy,IGRT)而产生的新型放疗技术，前者可以精确调节放射剂量，后者则可以准确定位肿瘤范围，两者结合便能在控制损伤的前提下达到一定程度的局部肿瘤控制。TOMO的剂量相对较小，4～5 Gy/10 F，总剂量50 Gy，目前主要应用于一线或者二线化疗进展后的肝转移，而且对肝转移灶的数量也有一定的限制，否则可能会增加放射相关性肝病(radiation-induced liver disease,RILD)的发生率。一项近期的二期临床试验显示，TOMO放疗后1年的局部控制率为54%，无疾病进展率为14%，总生存率为78%[15]。

(二)射波刀

射波刀(stereotactic body radiotherapy,SBRT)通过选择性地在肿瘤部位施加高剂量(30～60 Gy/3～6 F)射线，以获得杀灭肿瘤的效果，同时不损伤周围的正常肝脏。目前已有多项研究证明了其效果，一年的局部控制率可达70%～100%，不良反应(3级及以上，包括恶心，呕吐，溃疡，放射性肝病等)发生率不足5%[16]。相比TOMO放疗，其局部控制的效果更佳，但对病人的选择性也更高且目前尚无统一的标准。目前射波刀仅用于一线或二线化疗后进展的治疗，且病灶少于3个，单个病灶最大直径小于6 cm并且病灶远离肝脏边缘的患者。

除了肝脏，少数文献也同时提到射波刀更适合于控制局部淋巴结转移，其原因在于淋巴结较小，与周围组织器官分界清晰，而且不会因呼吸等原因移动等，研究结果显示其5年的局部控制率可达24%～74%[16]。

(三)选择性内放射(selective interarterial radiation Therapy,SIRT)

选择性内放射是将附着有放射性同位素钇90的玻璃或者树脂微球，通过类似TACE的方法，沉积于肝转移病灶处，栓塞血管的同时局部释放β射线，达到杀灭杀伤肿瘤组织的目的。在全身化疗失败后的患者中应用，中位肝转移灶无进展生存(LPFS)，PFS，OS分别为5.0个月、2.0个月、14.9个月[17]。若联合全身化疗，生存获益将更大，反应率可达79%，若用于一线治疗反应率则进一步提升至91%[18]。目前，困扰选择性内放射应用的问题是治疗后的效果缺乏统一的评判标准，单独应用RECIST、PRECIST及CEA等评判均有其缺陷,D.Hipps等[19]分析了近30年来的19篇相关文献，认为PET/CT和CEA可以更好地反映选择性内放射的治疗效果[20]。

随着技术的进步，更多高效低毒的肝转移局部治疗方法会不断涌现，甚至可能接近或达到手术R0切除的疗效。但是，结直肠癌肝转移是一种全身性疾病，局部治疗必须在全身治疗的基础上加以实施，否则就会失去其治疗意义。

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