半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与心血管疾病关系的研究进展

段瑞峰 肖智 魏玉统 刘斌

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与心血管疾病关系的研究进展

段瑞峰 肖智 魏玉统 刘斌

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C； 心血管疾病

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cystatin C，Cys C）是人类半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员，是半胱氨酸蛋白酶最主要的一种抑制剂。Cys C是一种相对分子质量小的蛋白质（13.4 kDa），经肾小球自由滤过，并被近端肾小管重吸收继而发生分解代谢，但无分泌，仅从尿中排泄一小部分。它被认为是比肌酐更加可靠的肾功标志物[1]。近年来，Cys C与心血管疾病的关系备受关注，很多研究表明它可以作为多种心血管疾病的发生、发展和预后的独立预测因子，可能为心血管疾病的诊治提供崭新的思路。本文就二者之间的联系及其可能的机制展开讨论。

1 Cys C在预测心血管疾病发生、发展中的作用

1.1 Cys C与动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展关系密切 Yamashita等[2]在研究健康者血清Cys C和动脉粥样硬化关联时，将心踝指数（cardioankle vascular index，CAVI）和颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）作为动脉粥样硬化早期的标志。在一元线性回归分析中，Cys C在所有受试者中与CAVI明显相关（男性：r=0.240，P＜0.01；女性：r=0.247，P＜0.01；总：r=0.256，P＜0.01），而Cys C在男性中与CIMT明显相关（r=0.228，P＜0.01）。但在多元线性回归分析中，Cys C只在女性中与CAVI明显相关（r=0.117，P=0.049），在男性中却无明显相关。这可能因为受试男性吸烟率为23.2%，远大于女性的3.0%，而有报道称Cys C的水平与吸烟相关[3]。CAVI可以在动脉粥样硬化形成之前发现动脉僵硬，其升高提示动脉粥样硬化持续进行中[4]，因此Cys C的升高可预测动脉硬化的发生、发展。Yamashita等[2]也发现Cys C与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈明显负相关。众所周知，低HDL-C是动脉粥样硬化的危险因素。

Doganer等[5]的研究纳入了88位症状稳定的患者，行冠脉造影以明确是否有冠心病。结果28人证实无冠心病，60人有冠心病，其中30人病情较重。重病情组患者血清Cys C水平比轻病情组和无冠心病组明显降低［分别为（656.60±346.35）ng/ml、（1016.38±396.54）ng/ml和（1334.86±393.45）ng/ml，P＜0.01］。将患者分为无血管病变组、单血管病变组、双血管病变组、三血管病变组和四血管病变组，血清 Cys C 水平分别为（1334.86±393.45）ng/ml、（801.67 ±418.70）ng/ml、（993.90 ±457.34）ng/ml、（744.09±354.53）ng/ml和 （682.30±294.43）ng/ml，P＜0.01。此研究显示，病情稳定的冠心病患者Cys C水平与冠心病病情呈负相关。

动脉粥样硬化的机制涉及动脉壁细胞外基质大量蛋白水解，动脉粥样硬化损害处存在组织蛋白酶S、K、B、H和L的过度表达和其抑制剂Cys C水平的降低[6-8]。

综上我们可以认为，Yamashita等[2]的试验表明，在冠状动脉粥样硬化早期，血清中Cys C升高可能是一种代偿性表现。当Cys C出现失代偿时，冠状动脉粥样硬化就会就一步发展，并表现为症状稳定的冠心病，Cys C水平越低，血管病变越重。这与Doganer等[5]的研究结果相符。有研究认为，炎症与Cys C之间存在联系，这也可解释Cys C与动脉粥样硬化的关联[9]。但也有人认为，炎症不涉及Cys C与动脉粥样硬化的关联[10]。有研究认为，Cys C水平与阻塞性动脉硬化疾病呈正相关，而与扩张性血管疾病呈负相关，即冠心病合并冠脉扩张者比单独存在冠心病者的Cys C水平要低[11,12]。

Gu等[13]在用血管内超声研究轻中度冠状动脉粥样硬化斑块形态时发现，不稳定型心绞痛组比稳定型心绞痛组Cys C水平要高［（0.95±0.23）mg/L比（0.84±0.22）mg/L，P=0.009］，不稳定型心绞痛组Cys C 水平与斑块面积（r=0.467，P＜0.001）和斑块负荷（r=0.395，P=0.003）呈正相关。而在稳定型心绞痛组确无明显关联。如果这一结论成立，那么Cys C对于不稳定型心绞痛患者的冠脉病变程度具有预测作用。

Tasal等[14]发现，血清Cys C可能是冠状动脉慢血流（coronary slow flow，CSF）现象的一种标志物。该研究纳入了210名行冠脉造影的患者，根据造影结果分为CSF组、对照组和冠心病组。结果发现，CSF组Cys C水平明显比其他两组低［分别为（820.4±104.2）ng/ml，（912.5±135.6）ng/ml和（1343.4±236.6）ng/ml，P＜0.01］，并且 Cys C 还与存在 CSF的血管数目和校正的TIMI帧数相关（r=1.92，P＜0.01，r=2.61，P＜0.01）。这表明较高的 Cys C 可能预示冠脉血流流速较慢。此研究中Cys C与CSF呈负相关，而血管扩张与血清Cys C水平可能也呈负相关[11,12]，CSF可能为冠脉扩张的早期表现[15]。那么CSF与冠脉扩张之间的过渡和联系是否与Cys C有关有待于相关研究证实。

1.2 Cys C可能是高血压发生的独立预测因子Otsuka等[16]在研究高血压与Cys C关联时，测定了904位无高血压的日本中年男性血清Cys C水平，并根据Cys C由低到高将人群分5组。随访4年后，第3组累计高血压发生率最低，第5组最高。经多变量校正分析后，第5组与第3组相比发生高血压的风险明显增大（HR：2.60，95%CI：1.41～4.77，P=0.002），而且第5组比其他四组总人群发生高血压的风险也增大（HR:1.89，95%CI：1.26～2.84，P=0.002）。有趣的是高血压发生率最低的是第3组，而不是Cys C水平最低的第1组，可能是因为较低水平的Cys C意味着肾小球膜的超过滤，这可能是肾功能降低的先兆[17]，出现高血压的可能也随之增大。Cys C与高血压发生风险之间呈现的这种U形关联值得进一步研究。

1.3 Cys C与房颤的关联 有研究显示Cys C与房颤之间存在关联。该研究测定4663位老年参与者的血清Cys C水平，然后根据Cys C水平由低到高将他们分为4组，其中342人开始就存在房颤，在7.4年随访中有579人发生房颤。未经校正分析时，Cys C与房颤是否存在密切相关。与第1组相比其他三组存在房颤的危险比分别是：2组HR：1.19，95%CI 0.80 ～1.76；3 组 HR：2.00，95%CI 1.38～2.88；4 组 HR：2.87，95%CI 2.03～4.07。经多变量校正后这种关联依然很明显。未经校正时，随Cys C增高，随访期间房颤发生的风险也增高：2组HR：1.37，95%CI 1.07～1.75；3 组 HR：1.43，95%CI 1.11～1.84；4 组 HR：1.88,95%CI 1.47～2.41。但经过校正后Cys C水平与随访期间房颤的发生无明显关联。这表明Cys C与房颤的存在相关，但却无法独立预测房颤的发生[18]。

2 Cys C可作为心血管疾病预后的预测因子

2.1 Cys C可预测冠心病预后 Woitas等[19]的研究包括2346位冠心病患者和652名健康人，并将这2998人根据血清Cys C水平分为4组，经过平均9.9年随访，共有898人（30%）死亡，其中554人（18.5%）由于心血管疾病死亡，326人（10.9%）由于其他原因。经过多变量校正分析后发现，Cys C最高组比最低组出现心血管病因死亡（HR：2.05，95%CI 1.48～2.84）和其他病因死亡（HR：1.93，95%CI 1.50～2.48）的风险都高。可以看出Cys C水平与长期随访期内的心血管病因和其他病因死亡率密切相关。

无ST段抬高急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）与Cys C之间的关系已经较确切。Jernberg等[20]已经证实，血清Cys C水平高的无ST段抬高ACS患者死亡风险明显增高。2007年欧洲心脏病协会也推荐应用Cys C对非ST段抬高ACS患者的长期死亡风险进行预测。

Akgul等[21]的研究包括475位行急诊冠脉介入治疗的ST段抬高心梗（STEMI）患者，根据Cys C水平将他们分为2组，第1组Cys C＜1.12 mg/L，第2组Cys C＞1.12 mg/L。结果第2组比第1组的在院和出院后1个月的死亡率都高（9.4%比1.6%，P＜0.001，14.5%比 2.2%，P＜0.001）。Cox模型多因素分析显示，高水平的Cys C（＞1.12 mg/L）是1个月内死亡强有力的预测指标（OR：5.3，95%CI 1.25～22.38，P=0.02）。

Zhao等[22]在研究支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）时，在术后（11.2±3.2）个月时，对 145 位行支架置入术的患者（163枚支架）行冠脉造影检查。结果显示，出现ISR的患者比无ISR的患者术前Cys C 水平高［（1.68±0.85）比（0.94±0.24）mg/L，P＜0.01］。Cox回归模型显示，Cys C升高是ISR的独立预测指标 （OR：80.46，95%CI 11.10～2977.60，P＜0.01）。

一项来自HORIZONS-AMI的亚研究组选取了464位急性STEMI患者，测定其血清Cys C水平，并行紫杉醇洗脱支架置入术。这些患者在住院前、住院期间和手术期间接受过不同的抗凝、抗血小板治疗。17位患者住院期间出现了较大的出血事件，经过出血相关风险校正后发现，Cys C≥2.04 mg/L时，在院出血风险比值比为3.13（95%CI 1.02～9.64，P=0.046）。可以看出，在这些患者中，Cys C 与在院出血事件明显关联。但Cys C是否可以作为所有行支架置入术患者术后出血风险的预测指标，还有待于更多研究给出答案[23]。

2.2 Cys C预测心衰患者预后 Gao等[24]的研究包括138位收缩性心衰患者，测定其血清Cys C水平后对其进行2年的随访，其中有21位出现了负性事件（心源性死亡、心脏移植、因心衰再次入院等），这些患者比其他117位患者的Cys C水平要高 ［（1.63±0.81）mg/L 比 （0.91±0.27）mg/L，P ＜0.01］。Cox回归模型也显示，Cys C是收缩性心力衰竭患者负性事件出现的独立预测因子。也有其他研究证实Cys C在心衰预后中有同样价值[25]。

Moran等[26]的研究包括4453位无心衰的患者，并根据所测定的Cys C水平由低到高分为4组。经过8年随访，167人发生舒张性心衰（DHF），206人出现收缩性心衰（SHF）。经过多变量校正分析发现，Cys C水平与SHF发生相关。与第1组相比，其他三组发生SHF的风险比依次为［1.99（95%CI 1.14～3.48）、2.32（1.32～4.07）、3.17（1.82～5.50），P＜0.01］。四组发生DHF的风险比依次为［1.0（对照）、1.09 （0.62～1.89）、1.08 （0.61～1.93）、1.83 （1.07～3.11）］。此研究结论是Cys C与SHF发生风险呈线性相关，而只有在Cys C水平最高组，增高的Cys C才对DHF的发生有预测价值。Cys C对DHF预后的预测作用有待于进一步研究。

三腔起搏器（cardiac resynchronization therapy，CRT）在重度心衰治疗中的应用逐渐增多，Cys C与接受CRT治疗患者的预后有何关联?有研究显示，术前Cys C水平可为接受CRT治疗的患者提供危险分层。Kaplan-meier生存曲线表明，Cys C升高与较高的死亡率和心血管事件密切相关，经相关因素校正后，可以独立预测CRT安装者的预后[27]。

3 结论与展望

Cys C在心血管领域某些具体方面的研究仍存在不同结果，作用机制仍无法确定，有待于更多的研究进一步明确。但它在心血管疾病发生、发展及预后中所扮演的角色逐渐被发现，随着其在心血管领域具体作用机制的不断明确、与相关疾病关系的进一步明确，Cys C将为心血管疾病的诊断及治疗提供更多新思路、新方法。

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Progress in research on the relationship between cystatin C and cardiovascular diseases

Cystatin C； Cardiovascular diseases

130000 长春市，吉林大学第二医院心内科（段瑞峰、刘斌），肾内科（肖智），消化科（魏玉统）

刘斌，E-mail：liubin3333@vip.sina.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．06．024

R54

A

1672-5301（2014）06-0559－05

2014-02-17）