药物超敏反应综合征患者巨细胞病毒抗体转阴后可疑致敏药物斑贴与激发试验

王　松，许爱娥，郑　捷，李　霞#

(杭州市第三人民医院皮肤科，杭州 310009)

药物超敏综合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS) 又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(drug rash with eosinophitia and systemic symptoms，DRESS)。目前，DIHS被认为是人疱疹病毒，包括人类疱疹病毒(human herpes virus，HHV)6或HHV7、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、EB病毒(epstein-barr virus，EBV)等，感染引起的系统性药物性皮炎，是T淋巴细胞介导的迟发型超敏反应[1]。该病的发生除了致敏药物外，病毒感染也是导致其发生的“共因子”[2]。临床可观察到部分药疹特别是DIHS患者在临床痊愈后再次应用可疑致敏药物不再出现药疹。笔者对1例DIHS痊愈2年后自行要求明确致敏药物的患者进行斑贴实验和激发实验，同时对DIHS期间所检测的病毒抗体进行重复检测，以探讨DIHS的发生是否伴有病毒感染或潜伏病毒活化。

对象和方法

临床资料

患者男，72岁，因室性早搏于2008年5月5日服用美西律。6周后出现发热、全身皮疹，静脉滴注地塞米松(10 mg/d)3 d，皮疹显著好转。12 d后，患者因咳嗽、气促静脉滴注头孢呋辛联合甲泼尼龙(40 mg/d)8 d，因持续咳嗽入呼吸科，停用头孢呋辛，激素渐减至泼尼松25 mg/d。6 d后，患者因新发皮疹且加重转入皮肤科，诊断美西律所致DIHS。继续应该泼尼松25 mg/d，并加用人免疫球蛋白(30 g/d)静脉注射3 d。住院1周，好转出院，出院后应用泼尼松25 mg/d维持。出院后第13天，患者再次因发热应用头孢呋辛，当日晚气急加重，再次发生全身皮疹，再次入皮肤科。查体示双肺呼吸音粗，少量细湿啰音，余正常。肺部CT检查示双侧腋下多发性淋巴结。实验室检查：白细胞计数11.1×109/L，嗜酸粒细胞0.075，嗜酸粒细胞绝对计数0.83×109/L；丙氨酸转氨酶170 U/L，天冬氨酸转氨酶及胆汁酸稍升高。甲状腺检查：B超正常，甲状腺球蛋白抗体16.55 U/ml(参考值0～4.11 U/ml)，甲状腺过氧化物酶抗体37.62 U/ml(参考值<5.61 U/ml)。皮肤专科检查：面、躯干及四肢泛发暗红斑，四肢红斑处间以散在紫癜。病毒学检查：服用美西律第70天(发热和皮疹第28天)CMV IgG 52.9 U/ml(参考值<15.0 U/ml)，第94天(发热和皮疹第52天)时CMV IgG 195.7 U/ml(24 d内上升近4倍)； EBV IgG、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)-1 IgG、HHV-6 IgG虽均高于参考值但多次检测水平未呈倍数变化。维持DIHS诊断，但引起药物除美西律外不能排除头孢呋辛。治疗仍维持泼尼松25 mg/d，2周后皮疹显著消退，泼尼松减至20 mg/d带药出院。出院后激素逐渐减量，4周后停用。

2010年10月，即临床痊愈2年后，患者因心律失常时有发作，要求明确能否再用美西律，于2011年2月入院行美西律和头孢呋辛斑贴试验，以及美西律激发试验。

方法

斑贴试验：分别在3个直径约5 mm大小的斑贴孔(上海卫生材料厂生产)中放置头孢呋辛粉末、美西律粉末与生理盐水(50%浓度)，将斑贴胶布贴于患者中上背部，48 h后取下斑贴胶布观察皮肤反应，且于72和120 h后再连续观察，均未出现任何皮疹规定为阴性。

激发试验：口服美西律(上海信谊制药总厂生产)0.1 g，3次/d，连续3 d。每日观测血压、体温、皮疹和心律。服药期间和停药后1周内未出现皮疹和发热规定为阴性，出院后继续随访。美西律激发试验前4周，患者曾因“感冒”服用头孢呋辛0.25 g，2次/d，连续5 d，未出现发疹。此可相当于头孢呋辛激发试验，故入院后未再行头孢呋辛激发试验。出院后继续随访至2012年10月，共20个月。

结　　果

斑贴与激发试验

美西律与头孢呋辛斑贴试验结果均阴性。患者在随访的20个月中均未出现发疹与发热，其中2次因“心脏不适感”自行服用美西律，激发试验结果亦为阴性。

实验室检查

激发试验前病毒血清学检查示，EBV IgM阴性、IgG 5.18 U/ml(参考值<20.00 U/ml)，HSV-I IgM阴性、IgG阳性，HSV-Ⅱ IgG与IgM均为阴性，风疹病毒IgM阴性、IgG 128.5 U/ml(参考值<10.0 U/ml)。

讨　　论

本例患者出现反复发热和皮疹、嗜酸粒细胞升高、淋巴结肿大、肝功能异常等临床表现， 24 d内CMV IgG呈近4倍升高，符合DIHS诊断[3-4]。患者服用美西律后发病，该药是引起DIHS的主要药物之一，且有报道已明确美西律所致DIHS与CMV活动有关[5]。另外，患者在3个月内2次因发热和皮疹入院，入院前均使用过头孢呋辛。已有头孢曲松和头孢拉定引起DIHS的报道，且通过皮肤斑贴试验证实[6]，但该报道未显示DIHS期间和斑贴试验是否与CMV等病毒感染相关。因此，美西律和头孢呋辛均为本例患者DIHS的可疑药物，而美西律所致DIHS与CMV相关[5]。

患者自述服用头孢呋辛连续5 d，未出现发疹，相当于头孢呋辛激发试验，因此排除头孢呋辛单独引起DIHS可能。美西律激发试验亦为阴性，结果提示，单独给予美西律或头孢呋辛在患者在无病毒感染时不会导致DIHS。有意义的是，患者DIHS期间CMV IgG进行性升高，激发试验时呈阴性，提示只有在CMV的参与下美西律或头孢呋辛才有可能引起DIHS。患者在随访的20个月中均未出现发疹与发热，其中2次因“心脏不适感”自行服用美西律，激发试验结果亦为阴性，同时进行的CMV抗体检测结果亦为阴性。结果显示，美西律和头孢呋辛在无CMV感染时不会引起DIHS。

已有较多报道显示，可疑致敏药物只有在病毒活动性感染状态下会引起药疹[7-9]。早在1967年就有报道，EBV感染引起的传染性单核细胞增多症患者使用氨苄西林后皮疹发生率接近100%，而无病毒感染但应用氨苄西林的患者仅有9%，但病情缓解后再次服用氨苄西林则几乎都不发生药疹[10]。人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者在接受磺胺类药物治疗时60%发生皮疹，而在HIV阴性的免疫缺陷者却很少发生药疹；研究还显示，氨苯砜、卡马西平、青霉素类、喹诺酮类等在获得性免疫缺乏综合症患者中极易诱发药疹[11]。特比萘芬是皮肤科的常用抗真菌药，有报道在CMV感染状态下服用该药可出现多形红斑，但在非CMV感染状态下再次服用未再出现多形红斑[12]。类似报道亦均显示，病毒感染是部分患者发生药疹的“共因子(cofactor)”[2]。

然而，因为部分药疹的发生必须有病毒感染的参与，这使得致敏药物难于确定。致敏药物皮肤试验和体外试验的敏感性低，即使是致敏药物的斑贴试验甚至皮内试验都往往会呈现阴性[13]。这就是DIHS患者可疑致敏药物斑贴试验往往显示阴性的主要原因。因此，可疑致敏药物斑贴试验阴性并不能完全排除该药物引起药疹的可能性，体内致敏药物激发试验较斑贴试验对确定致敏药物更有意义。但是，无论在进行体内激发试验还是皮肤斑贴试验时，都必须考虑病毒这一的“共因子”是否处于活化状态。

DIHS的发生与病毒主要是HHV、CMV和EBV相关[7-9]。该患者CMV IgG水平在DIHS发生后的24 d内升高近4倍，是CMV活跃的有力证据。迄今为止，尚未见在DIHS期间高水平的病毒抗体转阴后可疑药物皮肤斑贴和激发试验的报道。本例患者CMV IgG转为阴性后皮肤斑贴试验阴性，激发试验后20个月内仍未出现发热或皮疹，为美西律等药物只有在CMV病毒参与下才会导致DIHS发生提供了有力证据，也为如何确定可疑致敏药物提供了参考措施。

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