常用治疗药物对飞行安全的影响

朱东山 刘永锁

(中国民用航空局民用航空医学中心航空环境卫生室，100123)

常用治疗药物对飞行安全的影响

朱东山 刘永锁

(中国民用航空局民用航空医学中心航空环境卫生室，100123)

作为特殊人群，飞行人员的用药安全备受关注，航空恶劣环境会影响药物的药理作用和人体对药物的感受性，加重药物的不良反应程度，影响飞行员的操作能力和耐受能力。本文对常用种类治疗药物对飞行工作能力的影响进行综述，旨在提高对飞行员用药安全的重视，下一步将开展飞行员用药的药物安全评价。

飞行人员；药物；飞行安全；影响

飞行环境可影响人体对药物的感受性，致使药物的药理作用发生改变，某些药对飞行员的生理心理功能还有副作用，可能使机体的代偿和抗应激能力降低，故对任何药物都需查明对飞行人员的适用性，用药不当，则会影响飞行安全。《飞行员医学临时停飞标准》[1]中规定，飞行前服用了对飞行安全有影响的药物，如中枢神经抑制剂、抗组织胺药、抗运动病药和神经节阻断药等，药物作用未消失者一律作临时停飞处理，因为药物危及飞行安全的事故屡屡发生。如美国民用航空医学研究所报道，1999—2003年的1 587起致死性飞行事故中，52%的罹难飞行员药物和酒精检测呈阳性[2]；土耳其和美国的另一项研究表明，1990—2005年的5 383起致死性民用航空飞行事故中，338名罹难飞行员药检阳性(检测到溴苯吡啶、扑尔敏、苯海拉明、多西拉敏、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪以及曲普利啶等药物)，而且抗组胺药的滥用呈增加趋势(1991年遇难飞行员的药检阳性率仅为4%、2004年达到11%)[3]。本文对药物(不包括毒品和酒精)影响飞行安全的原因、影响飞行能力的方面做一综述。

1 药物对飞行安全的潜在影响

很多因素会影响药物的治疗效果，即使简单的化学因素如氧气、水、氮气、二氧化碳、臭氧的浓度等，都可能引起身体的生理和化学变化，进而影响药物治疗的效果。影响药物效果的因素还包括：药物类型和剂量、作用机制和排除机制、生理状况和环境状况、海拔和气压增加等。

飞行员必须保持良好的身心状态来处理复杂的飞机操作，飞机上一些不利的环境条件，对机组人员的能力提出了更高的要求，这些不利的航空环境条件包括：高海拔情况下的低气压、缺氧症、体温降低、振动、持续性正加速度、复杂的多轴运动、睡眠紊乱、疲劳、方向错觉、高强度的集中精力和困倦时常并存[4]。关键问题是大多数药物都没有进行是否适合飞行安全的药物评价：是否在上述条件下使用而不影响飞行安全？尽管一些药物的副反应在地面上表现的很轻微，但在高空由于气压降低所导致的环境因素如缺氧和体内气体膨胀的条件下，药物的副反应是不可预测的。可能的副反应，比如嗜睡、判断力受损、胃肠激惹、视觉紊乱均可导致飞行操作能力受损；药物之间的交互影响能够损害工作能力甚至导致失能的发生，这种情况或许只有在高海拔时发生；药物引起的过敏可能会导致严重的后果，尤其是延迟发生的过敏反应。

2 药物影响飞行安全的原因

2.1 药物本身不良反应 大多数药物都有一定的不良反应，这些不良反应对地面人员可能是微不足道的，但在高空恶劣环境下，会加重药物不良反应发生的程度和频率。

2.1.1 镇静催眠药 这类药进入血液后，使大脑控制系统及认识区域受到抑制，从而导致感觉、动作迟缓，影响驾驶员对信息的处理。据研究，服用这类药物15～30 min内就被吸收，作用一般能维持3～6 h，有的甚至长达8～12 h[5]。安定、氯硝安定、佳静安定等药物服用后可引起嗜睡、乏力、头痛、头晕、运动失调等副作用，严重者可出现视力模糊、精神紊乱、兴奋不安、眼球震颤等症状；巴比妥类药物有镇静作用，并可引起视力模糊，用药后对人执行眼-手协调功能测试(eye-hand coordination tests)、符号-数字替换测试(symbo1-digit substitution tests)等有明显损害，即使小剂量也可造成患者认知功能障碍，这类药物对精神运动和认知功能的不良影响与醉酒相似，并随用量增大而加剧[6]。苯二氮类具有抗焦虑、镇静催眠作用，一次大剂量使用长半衰期品种(如硝西泮10 mg、氟硝西泮2 mg、氟西泮30 mg等)则产生明显障碍作用并可持续l8～24 h，作为催眠药使用时易产生宿醉，对驾驶能力的危害近同于醉酒驾车[7]。美国规定服用了中枢神经抑制药后15～24 h内不得飞行。他们证实服用巴比妥酸盐24 h后仍使人处于抑制状态；服用安定可使工作能力下降14%，服后24 h内不得飞行[8]。

2.1.2 抗过敏药 抗组胺药最典型的不良反应是困倦思睡。抗组织胺药作用时间为8 h，有时可长达16～24 h。本类药物根据其对中枢神经的镇静作用不同可分为第1代和第2代。大部分第1代抗组胺药具有脂溶性，特异性较差，能通过血脑屏障而具有镇静作用，禁用于飞行员及其他从事精操作的人员。模拟驾驶试验结果表明，一次口服苯海拉明50 mg等同于血液酒精浓度为100 mg%所引起的危害。1代抗组胺药对注意分离(divided attention)测试(包括循踪和视觉观测)、驾驶警觉性有损害作用，对反应时间有明显迟滞作用，此类药物包括氯苯那敏(扑尔敏)、苯海拉明、乘晕宁(晕海宁、茶苯海明)、氯苯丁醇(安其敏)、赛庚啶、去氯羟嗪、羟嗪、苯噻啶等。第2代抗组胺药也称非镇静抗组胺药(NSA)，大多数不具有亲脂性，不易透过血脑屏障，对神经系统影响较小，因而多无中枢抑制作用，不引起嗜睡，尤其对驾驶员人员较为适用[9]，但2代抗组胺药中的西替利嗪对循踪操作(tracking performance)有损害作用，对反应时间也有迟滞影响。目前，仅有氯雷他定、非索非那定批准用于飞行员使用[10]。

2.1.3 解热镇痛药 解热镇痛抗炎药因不同结构或类别而副反应差异较大，其风险性与个体特点、服用疗程、药物剂量相关，神经系统副反应，如头痛、嗜睡，应当引起驾驶或操纵危险机械者注意。此类药物多含抗组胺药物(如扑尔敏、异丙嗪等)，部分患者服用后可出现头晕、嗜睡等症状。服用萘普生产生头晕、嗜睡的发生率为3%～9%，还有1%～3%出现视觉模糊或视觉障碍；服用布洛芬、塞来昔布者有1%～3%出现头痛、嗜睡和眩晕[11]。口服莨菪碱(解痉镇痛药)，50%的人视觉显著下降并有口干。

2.1.4 抗抑郁药 抗抑郁药主要通过抑制脑内5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，或抑制单胺氧化酶活性，从而使5-羟色胺和去甲肾上腺素含量增高而用于治疗各种病因和症状表现的抑郁症、强迫症。三环类抗抑郁药(如去甲替林、丙咪嗪、阿米替林、多塞平)的副作用主要包括视力模糊、疲倦、精神混乱、肌无力和直立性低血压等，在开始用药和调整剂量时危害尤为突出，若联用强安定药(如奋乃静)或苯二氮类药者车祸发生危险可增高4～4.5倍。用药后驾驶员有时并无明显自觉症状。实验还证明，本类药物短期使用对驾驶能力的损害作用与醉驾相当[12]。新型抗抑郁药有氟西汀、舍曲林、文拉法辛、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、安非他酮等，常见的神经系统副反应包括出汗、眩晕、嗜睡、震颤、睡眠障碍、焦虑不安等。罕见的副反应有癫痫发作、锥体外系反应等[13]。

2.1.5 降血压药物 降血压药引起的体位性低血压可导致头晕、头痛、眩晕或心悸等。钙拮抗药和血管紧张素转换酶抑制药常见副反应有头痛、眩晕或头昏、疲倦，如硝苯地平、依那普利、贝那普利等[14-15]。利尿药(如呋塞米、布美他尼等)可引起眩晕、无力、体位性低血压和视力模糊等。作用于中枢的降压药(如可乐定、甲基多巴等)还可引起失眠、精神混乱和神经质而导致驾驶安全事故。乌拉地尔具有外周(阻断α1受体)和中枢(激动5-羟色胺受体)双重降压作用，可影响其驾驶或操纵能力[16]。《空勤人员和空中交通管制员体检鉴定》中规定首次或更换使用抗高血压药物，应至少3～4周地面观察，无所使用药物的不良反应。

2.1.6 降糖药物 在抗糖尿病药中，胰岛素最易引起低血糖反应，低血糖副反应主要表现为心慌、出虚汗、饥饿感或眼前发黑、恶心、呕吐、皮肤潮湿、大汗、突然意识不清、反应迟钝，严重者昏迷、肢体瘫痪。神经系统副反应表现为：偏瘫、失语、直立性头晕、视物不清、意识障碍、情感活动障碍、呃逆等[17]。磺酰脲类药物中，引起低血糖最多的是格列本脲，其次是格列齐特。非磺酰脲类药物引起的副反应仍以低血糖和消化道反应为主，该类药物主要在肝脏中代谢，绝大部分由粪便排出，且由于有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，有较好的安全性[18]。磺脲类、双胍类、格列酮类、格列奈类、α-糖苷酶抑制药等口服降糖药车祸OR范围为1.35～1.50[19]。《空勤人员和空中交通管制员体检鉴定》明确规定禁止使用磺脲类药物，且初次使用降糖药，应至少地面观察60 d且无所服药物的不良反应。

2.2 药物其他作用 航空环境和药物的协同作用：同一药品在地面上使用时副作用比较轻微，但在航空低压缺氧条件就可能导致严重的副反应。在高空飞行和重力加速度作用下，可改变某些药物的疗效。动物实验的结果说明，冠脉扩张药潘生丁并不能改善＋GZ暴露下的冠脉流量，反而使动脉血压降低和大部分内脏血流灌注不足，在飞行人员用药时亦应注意对＋GZ耐力的影响[20]。另外，药物的联合作用在高空特殊环境下，也可能受到影响。

药物的过敏反应：药物过敏反应是指有特异体质的患者使用某种药物后产生的不良反应。过敏反应程度因人而异，它与药物的剂量无关。药物过敏反应的发病率不高。主要有两种形式：一种是在用药当时就发生，称为即发反应；另一种是潜伏半个小时甚至几天后才发生，称为迟发反应。轻则表现为皮疹、哮喘、发热；重则发生休克，严重影响飞行操作能力和飞行安全。

药物蓄积作用：给飞行人员用药时，不但要考虑到药物对人体的影响，而且还要注意到药物的积蓄作用。如氯雷他定作为第2代抗组胺药，对中枢的抑制作用较弱，美国军队将其评估为飞行员可以使用的药品。但需注意的是其半衰期较长，代谢较慢，而且很多药物(如红霉素)会进一步抑制它在体内的代谢，从而导致血液中药物的蓄积超量而产生严重的不良反应(如对心脏的毒性)，因此，如飞行员正在服用其他药物，应咨询航空医师是否可以服用该药。

3 药物影响飞行能力的方面

尽管药物对飞行工作能力的影响可能涉及到机体多系统功能的变化，但总体而言，以观察人体认知操作能力以及对航空应激因素耐受能力的变化为主。

3.1 认知操作能力的影响 药物通过对中枢神经系统警觉度和情感状态的影响，从而影响飞行员的飞行反应和判断能力，使得反应时间延长，判断能力降低，导致认知操作能力降低。

药物的副反应可以影响中枢觉醒水平和应答能力，简单反应时(simple reaction time，SRT)、选择反应时的时间会延长，错误次数增多；人体对声、光刺激反应的迅速程度和正确率降低；短期记忆下降。认知功能评价中的数字拷贝、汉字比较、心理运算、汉字旋转、工作记忆、双字词回忆、数字符号译码、字母数字排序、逻辑记忆能力等项目的测定可用于药物对飞行员认知能力影响的评价，双重任务的测试可以较好反映飞行品质。

药物可以引起疲劳和情感状态变化，多种成熟的心理量表可用于评价用药对疲劳和情感状态的影响。如斯坦福嗜睡量表将嗜睡程度分7个等级进行评分；情感状态量表可对紧张-焦虑、忧郁-沮丧、愤怒-敌意、有力-活动、疲惫-隋性和困惑-迷茫6类情感状态进行定量自评，亦可采用100 mm线段量表进行多种情感状态测评。此外，可用自认疲劳分级量表或主观疲劳感量表对体力负荷或疲劳感进行自评。

3.2 对航空飞行因素耐受能力的影响 对耐受能力的影响主要是指对人体基础＋Gz耐力和科里奥利加速度耐力的影响。正向加速度＋GZ是指正超重所形成的足向头加速度，会导致人体质量增加，血液柱流体静压增大及血液转移和器官移位和变形。人体绕某轴匀速旋转时头绕另一轴倾动时所产生的一种旋转加速度称为科里奥利加速度。科里奥利加速度可引起各种前庭植物神经反应，通常认为其是最强的诱发运动病的刺激，科里奥利加速度耐力检查常用来作为抗晕机病能力的评估[21]。药物对人体飞行耐力的影响是两方面的，一般情况下，对自主神经紧张性和心血管功能、肌张力等有影响的药物可使机体＋Gz耐力发生变化，如肾上腺素、去甲肾上腺素可提高人体的＋Gz耐力，酒精和降压药物等可降低人体的＋Gz耐力[22]。药物对精神运动和认知功能的不良影响与宿醉效应相似，均能导致＋Gz耐力的降低，应引起重视。测定人体基础＋GZ耐力的变化可评价药物对人体抗荷能力的影响，测定前庭功能可评价药物对人体空间定向和抗空晕病能力的影响，载人离心机(人体离心机)、人体试验低压舱、人体前庭功能检测系统等是常用的试验平台。

4 飞行员用药的药物安全评价

长期以来，出于对飞行安全的考虑，我国航空医学界一般主张禁止飞行人员飞行中用药，且对飞行间隔用药亦有严格规定[23]，因为不合理用药会造成一些严重的飞行事故。然而，合理用药在飞行人员健康维护和常见病、多发病治疗中起重要作用。如民航飞行人员的高血压病较为常见，飞行人员的用药需求增加，中国民用航空总局对于民航飞行人员抗高血压药物的应用做出了明确规定[24]。实际上，由于药品管理、销售方面有关政策法规的调整，人们获取处方药物和非处方药物的渠道增多，飞行人员实际用药的可能性亦大大增加[25]。下一步将开展飞行员用药安全评价，建立飞行员用药安全评价技术方法。主要评价用药对中枢功能的影响，模拟飞行操作能力评价次之，实际飞行能力的评定则视情况开展。试验设计以随机、双盲、安慰剂对照实验或自身交叉用药(视环境条件选择)为主。试验分组包括安慰剂(阴性对照)组和常规单剂量药物组，必要时增加阳性对照组和不同剂量药物组。阳性对照药可选择经典组胺受体阻断剂、镇静催眠药。不同药物效应的观测时间、测量次数与药物半衰期和试验者所具备的试验条件等有关。试验结论应综合判断，目前国内外均难于建立某一药物效应指标的正常值范围，仅测定一两项指标又难于进行整体把握，可行的方法是通过与安慰剂或阳性药的同步测试，以药物的量效和时效关系为依据，结合实验室研究和飞行人员试用的结果综合判断。

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