急性冠脉综合征血小板功能评价和抗血小板治疗进展

张文琼 吴迪

综 述

急性冠脉综合征血小板功能评价和抗血小板治疗进展

张文琼 吴迪

急性冠状动脉综合征； 血小板功能检测； 抗血小板治疗

Acute coronary syndrome； Platelet function testing； Antiplatelet therapy

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是不稳定的斑块破裂，引起冠状动脉内血栓形成致严重心肌缺血而产生的一组严重进展性的疾病。它包括急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、急性 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）和不稳定型心绞痛（UAP）。这类人群是发生心源性猝死的高危人群。ACS发病的病理基础是冠状动脉内血栓的形成，因此在ACS的治疗中，经皮腔内冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）造成的局部血管损伤和斑块破裂，引发血栓瀑布，支架金属表面的生物—血液相容性降低、特殊介入器械造成血管内皮延迟愈合等都是造成ACS患者PCI术后血栓高风险的机制。抗栓药物治疗是ACS患者及PCI治疗术后患者抗栓治疗的重要手段[1]。目前的抗栓药物主要有两大类：抗血小板类药物和抗凝血酶类药物。抗血小板药物主要有抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括环氧酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂及TP（TXA2/PGH2）受体拮抗剂等；阻碍腺苷二磷酸（ADP adenosine diphosphate）介导血小板活化的药物；血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等。抗凝血酶类药物主要包括肝素、低分子肝素和维生素K拮抗剂等。此外，近几年出现了如比伐卢定、利伐沙班等一批新型抗栓药物。尽管临床上有多种抗栓药物可供选择应用，但是并不是所有按规则用药的患者都能获得理想的临床疗效。

即使严格按照指南推荐规范服用抗血小板药物，心肌缺血事件仍时有发生，提示不同患者对抗血小板治疗的效果可能存在明显的个体差异[2]。这种差异的出现除了与个体的基因多态性有关外，还与血小板功能的差异有关。因此，根据不同个体血小板抑制率决定相应的抗血小板用药剂量，能充分有效抑制血小板功能。而个体化抗血小板治疗的基础是对血小板功能的准确检测。

1 目前常用的血小板功能检测方法

1.1 光比浊血小板聚集仪试验（light transmission aggregometry，LTA） LTA是 20世纪 60年代由Salzman等[3]首次提出的血小板功能检测法。LTA曾被誉为检测血小板功能的金标准，目前仍是临床上应用最为广泛的血小板功能检测方法。虽然比浊法具有操作简便、快速、易于掌握且经济实用等诸多优点，但也存在一些不足，如需血量大、可重复性差、实验结果误差大、不同实验室得出的结果可比性不强等；且由于测定时间较长，容易导致血小板活性降低；高脂血症等也可对检测结果造成影响；不能反映生理状态下血小板和红细胞之间的相互作用，需要先去除红细胞；敏感性差，只能识别较大的血小板聚集物。因此，LTA不能准确反映真实的血小板功能及凝血情况。

1.2 VerifyNow仪检测法 VerifyNow由美国Acc－umetrics公司研发，2006年开始用于血小板功能检测[4]。Verifynow抗血小板功能检测系统是在传统比浊法测血小板聚集率的基础上研发的一种新型快速便携式血小板功能检测设备。此方法可检测患者剩余血小板聚集功能，可直接得出抗血小板药物对P2Y12受体的抑制率，评价药物疗效，协助医生制订个体化治疗方案[5]。其缺点主要是检测费用较高，试剂需要进口，并且该仪器投入使用时间较短，缺少大样本的临床试验，参考值不全面。

1.3 血栓弹力图检测法 血栓弹力图（thrombelastography，TEG）能反映血液凝固动态变化过程，能提供从凝血启动到纤维蛋白形成、血小板聚集、纤维蛋白联结和血块形成至溶解的全部信息。其原理是基于凝血过程的最终结果为形成血凝块并根据血凝块的特性决定其是否具有正常凝血功能[6]。1948年，由德国人Hartert最早发现并用于检测单个血样的整体凝血功能[7]。近年来更多地应用于冠心病患者抗血小板治疗的检测。相对于其他血小板检测，它可以同时评价患者心梗后血栓溶解状态和微量出血状况[8]。TEG具有速度快、用血量少、操作简单的优点，其结果由分析仪和计算机软件自动完成，比其他凝血机能检测方法更客观可靠和全面[9]。而且最近有研究表明，TEG在冠心病介入治疗后抗血小板治疗方面具有指导意义[10]。

1.4 流式细胞术检测血小板VASP-P法 该方法通过检测VASP的磷酸化程度，并据此计算出的血小板反应指数（PRI），可特异性地评价氯吡格雷的疗效，用于抗血小板聚集药物的监测，是血小板ADP受体拮抗剂（抗P2Y12药物）的特异性监测指标。流式细胞术检测血小板VASP-P法是一种特异性检测氯吡格雷抵抗的可靠方法[11]，但存在处理样本要及时、操作时间较长、需必要的实验室设备、不能实现对临床大样本量的检测等缺点。

1.5 Sonoclot凝血及血小板功能分析仪（Sonoclot coagulation&platelet function analyzer，SCA，SIENCO，Inc，USA） 是由 Von Kaulla等于 1975年发明，主要用于对凝血和血小板功能进行体外检测[12]。目前该仪器在心血管外科、肝移植手术和其他出血量大的手术、儿科重症监护及止血研究等领域中应用越来越多，已逐渐成为一种重要、准确、快捷的临床止血检验工具。但研究表明，Sonoclot测试的缺点是容易受到年龄、性别和血小板数量的限制，且所测的参数，特别是血小板功能的重复性不太好[13]。

2 目前常用的抗血小板治疗药物

2.1 抑制血小板花生四烯酸代谢的药物

2.1.1 环氧酶抑制剂 阿司匹林（Aspirin）是经典的环氧酶（COX）抑制剂，是目前最为常见且应用最为广泛的抗血小板药物，也是联合用药治疗冠心病的基础用药。抗栓临床试验协作组（a ntithrombotic trialists'collaboration）的一项荟萃分析显示[14]，与安慰剂比较，服用常规剂量阿司匹林能显著降低高危患者的血管性死亡、非致死性梗死及卒中的发生率。由于阿司匹林的代谢及血小板的更新速度存在个体差异等因素，常规剂量的阿司匹林并不能有效抑制一些患者TXA2介导的血小板聚集。较大剂量的阿司匹林可改善部分患者的反应性，更迅速、更完全地抑制血小板聚集。研究[15,16]表明，阿司匹林虽然使非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡等心血管复合终点事件的风险降低，缺血事件显著减少，但出血风险却有所增加。临床上亦有部分患者规律服用治疗剂量的阿司匹林，仍有缺血事件发生，称为临床阿司匹林抵抗。

2.1.2 磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂包括双嘧达莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（Persantin）及西洛他唑。DPM是早期冠心病的常用药，现已少用作抗心肌缺血，目前主要用于心脏手术或瓣膜置换术，防治血小板血栓形成。西洛他唑作为抗血小板药物，可抑制血小板聚集和直接舒张血管，防止血栓形成及血管阻塞，还可使血小板的二次聚集量减少，对原发和继发性血小板聚集都有抑制作用。一项荟萃分析显示，在传统双重抗血小板基础上增加西洛他唑，可明显减少血管造影再狭窄及血运重建概率[17]。

2.1.3 血栓烷A2（TXA2）合成酶抑制剂 奥扎格雷作为血栓烷（TX）合酶抑制剂，能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。奥扎格雷可以发挥较强的抗血小板聚集增加脑血流量的作用，目前主要应用于有效防止血栓形成和溶栓，抑制脑血管痉挛。

2.2 血小板二磷腺苷（ADP）受体拮抗药

2.2.1 噻吩吡啶类 此类药物包括噻氯匹定（Ticlopidine，TP）、氯吡格雷（Clopidogrel）及普拉格雷。噻氯匹定是一种有力和有效的抗血小板制剂，能同时阻止血小板的黏附，降低血液黏度，防止血栓形成[18]。氯吡格雷是新型ADP受体拮抗剂，其化学结构与TP十分相似，与之不同的是口服后起效快，副作用明显低于噻氯匹定，不需要查血常规，现已成为TP的替代药物。但氯吡格雷是前体药物，需经过肝脏代谢转化为活性代谢产物方可起效，遗传多态性影响氯吡格雷反应的变异性。荟萃分析提示，CYP2C19基因变异使接受氯吡格雷治疗患者的主要心血管事件风险增加[19]。最近的研究[20]发现，600 mg剂量的氯吡格雷治疗急性ST段抬高型心肌梗死的疗效要优于300 mg剂量的氯吡格雷，且具有较高的安全性。普拉格雷是一种新型血小板二磷酸腺苷受体抑制剂，在体内代谢开环后，生成具有生物活性的化合物R-138727，此物质起着抑制P2Y12受体的作用。它有很高的生物利用度，可迅速抑制血小板活性[21]。由于其代谢率比较高，口服后体内能产生更多的活性代谢物作用于血小板。TRITON-TIMI38试验结果表明，普拉格雷比氯吡格雷能显著减少缺血事件的发生率，包括支架内血栓，但是其出血的危险性增加。

2.2.2 环戊基三唑嘧啶类 代表药物是替格瑞洛，是具有口服活性，可抑制ADP诱导的血小板反应的选择性P2Y12受体拮抗剂，其对ADP诱导的血小板聚集具有非竞争性拮抗作用[22]。不同于氯吡格雷和普拉格雷，替格瑞洛不需要代谢活化就具有抗血小板活性[23]。大规模PLATO试验结果表明[24]，与氯吡格雷相比替格瑞洛可明显降低心血管死亡、MI或中风的发生率，不增加总体主要出血发生率，但可增加非冠脉搭桥术（coronary artery bypass grafting，CABG）相关主要出血发生率。张勇等[25]研究发现，替格瑞洛对急诊PCI术的抗栓治疗具有良好的安全性和有效性。

2.3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药 GPⅡb/Ⅲa受体阻断药目前主要包括阿昔单抗（Abciximab）、依替巴肽（Eptifibatide） 和替罗非班（Tirofiban）。GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPⅡb/Ⅲa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。美国心脏病学学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心血管造影和介入学会（SCAI）2005年PCI治疗指南中推荐对接受PCI的UP/NSTEMI患者，若未给予氯吡格雷，应给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（ⅠA），但如已服用氯吡格雷，行PCI术时给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的等级则降为Ⅱ类适应证。另外，指南推荐对接受PCI的STEMI患者，应尽可能早期给予阿昔单抗治疗（ⅡaB）。但此类药物需静脉注射，因给药不便，一般不用于长期治疗。该药还可引起严重出血和血小板减少。

3其他抗血小板新药

目前研究中的新型抗血小板药包括凝血酶受体拮抗剂，血友病因子（vWF）a1域拮抗剂ARC1779和胶原诱导的血小板聚集阻断剂C1肿瘤坏死因子相关蛋白1（CTRP-1）等。抗血小板治疗发展较快，随着对血小板功能、抗血小板治疗及其药代动力学个体差异性的深入理解，需要优化抗血小板药物、剂型及剂量。未来可根据不同患者的特点及临床表现选择不同的抗血小板治疗方案。

4 展望

抗血小板治疗是心血管疾病治疗的重要策略之一。但即使已进行了强化抗血小板及抗凝治疗，仍有一些患者发生支架内急性或亚急性血栓。部分原因是由于阿司匹林和（或）氯吡格雷抵抗，或是机体本身对阿司匹林和（或）氯吡格雷敏感性差，因此需要了解不同人群的个体差异。目前血小板功能检测手段的不断提高也为个体化抗血小板治疗提供了依据。对每一位需要抗栓治疗的患者进行血小板功能检测，根据血小板功能检测结果，制订合理的个体化抗血小板方案，无疑会提高药物疗效，减少不良反应。但长期以来血小板功能检测是临床的难点，目前尚无公认的抗血小板药物抵抗的诊断标准[26]。已有研究[27]表明，血小板残余活性是缺血性心血管事件发生的独立预测因素，因此实施个体化抗血小板治疗策略将是未来的主要趋势。

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063000 河北省廊坊市，河北联合大学2012级研究生（张文琼）；煤炭总医院心脏中心（吴迪）

吴迪，E-mail：wudimd07@sohu.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．11．024

R543.3

A

1672-5301（2014）11-1044－04

2014-08-12）