超敏肌钙蛋白和心力衰竭的研究进展

曹建红（综述） 于萍 范慧敏（审校）

综 述

超敏肌钙蛋白和心力衰竭的研究进展

曹建红（综述） 于萍 范慧敏（审校）

超敏肌钙蛋白； 心力衰竭

充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）发病率和死亡率较高[1]，是威胁人类健康的杀手，其猝死率是普通人群的5倍[2]。心力衰竭是由于心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和心排血量减少引起的一组复杂的临床综合征，是多数器质性心脏病患者的严重阶段。几乎所有的心血管疾病发展到终末阶段都会导致心力衰竭。尽管心力衰竭的原因各不相同，但心力衰竭时，心肌由于机械损伤、缺血缺氧、能量耗竭、氧自由基损伤等因素，均可出现肌纤维溶解，肌浆网畸变[3]，或为纤维组织取代，甚至坏死，细胞膜的完整性遭到破坏，细胞内大分子物质弥散至心脏间质组织。心肌细胞损伤可致心力衰竭，长期心力衰竭也会引起心肌损伤，二者互为因果。如何正确识别心力衰竭并尽早发现预后不良的患者，给予重点治疗和长期管理，降低其住院率和死亡率是亟待解决的问题。随着医学的发展，新的治疗手段对心肌损伤标记物敏感性和特异性提出了更高的要求。

1987 年，Cummins 等[4]将肌钙蛋白 I（TnI）检测方法用于临床，1995年美国食品和药品管理局（FDA）批准心肌肌钙蛋白成为急性冠脉综合征的最新实验诊断指标；2003年美国心脏学会制定急性心梗治疗指南时将心肌生化标记物优先次序定为心肌肌钙蛋白优于肌酸激酶同工酶，肌酸激酶同工酶优于肌酸激酶；2007年美国国立研究院临床生化实践指南首次以指南的形式进一步明确了心肌肌钙蛋白的地位。目前已用于评估心力衰竭发生发展的心脏标志物[5]较多，反映心脏负荷的有脑钠肽（BNP）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、肾上腺髓质素和肾上腺髓质中段肽（MR-proADM）、基质裂解素2（ST2）；反映心肌炎症的心脏标志物有 C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白介素（IL）-1、IL-6、IL-18；反映心肌细胞间质重构的有前胶原Ⅲ型；心肌组织损伤坏死的确定标志物如心肌肌钙蛋白目前在心力衰竭的危险分层和预后评估中起重要作用。心肌肌钙蛋白是目前得到广泛认可的评估心肌损害的心脏生化标志物。

1 心肌肌钙蛋白

肌钙蛋白复合物包括三部分：T（TnT）、I（TnI）、C（TnC）。TnC在心肌和骨骼肌均可表达，而前两种心肌标志物为心肌特异性，诊断心肌坏死具有很高特异性[6]。肌钙蛋白目前多作为一种心肌损伤坏死的确定标志物，肌钙蛋白升高具有重要的意义，有助于识别高危患者，排除非心源性疾病患者，并制订早期治疗方案。但目前的心肌肌钙蛋白测定方法在症状出现2小时后仅71%的患者可在血中检测出升高的心肌肌钙蛋白[7]，发病早期肌钙蛋白阴性的患者仍可能存在一定不良结局的风险。

2 超敏肌钙蛋白

检测高敏肌钙蛋白方法是对常规测定肌钙蛋白进行方法学改进，使肌钙蛋白测定更灵敏和精确，能够使测定值尚在常规测定方法的正常或非决定性范围内时即有诊断价值。2001年Morrow及其同事[8]在研究中发现，采用不同的肌钙蛋白参考值（第99百分位值、CV＜10%的第99百分位值、WHO的参考值）诊断的急性冠脉综合征人群范围有明显差别，采用CV＜10%的第99百分位值作为正常参考值时诊断的急性冠脉综合征病例比采用WHO正常参考值病例多12%，采用第99百分位值比采用WHO正常参考值诊断病例多22%，用3个不同参考值诊断的病例组的心脏事件和再梗死率无显著性差异。Amodio等[9]在其研究中将测定参考值由CV＜10%的第99百分位值改为第99百分位值，诊断急性心梗的敏感性上升13%［从64%（95%CI：54%～73%）至 77%（95%CI：68%～85%）］，诊断心梗的特异性仅下降9%。国外多位学者对超敏肌钙蛋白的参考值范围上限（第99百分位值）进行探讨，Apple等[10]采用 Advia Centeur TNT-ultra测定第99%百分位值和CV＜10%的99%百分位值为0．034 ng/ml，发病入急诊室首次测定肌钙蛋白时诊断急性冠脉综合征的敏感性为74%，特异性为84%。国外多项研究结果均表明，超敏肌钙蛋白较传统的心肌损伤标志物更敏感。Latini和同事对Val-HeFT研究[11]中4053例患者进行常规肌钙蛋白和超敏肌钙蛋白检测，结果表明，10．4%的患者检测到常规肌钙蛋白浓度，92%患者检测到超敏肌钙蛋白浓度[12]。由于超敏肌钙蛋白较传统检测方法的检测低限低10～100倍，同时满足在参考范围上限第99百分位值变异系数≤10%的分析精密度要求，因而能早期识别常规肌钙蛋白方法不能识别的急性非ST段抬高心梗和不稳定型心绞痛高危患者。

3 超敏肌钙蛋白和心力衰竭

Carsten等[13]对149例CHF患者和84例健康对照者采集血清样本进行超敏肌钙蛋白检测，结果表明CHF组超敏肌钙蛋白水平明显高于对照组，并与NT-proBNP呈正相关（r=0．79，P＜0．001），超敏肌钙蛋白水平随纽约心功能分级（NYHA）、LVEF、水钠潴留严重程度加重而升高，提示超敏肌钙蛋白独立于NT-proBNP对CHF患者有预后意义，超敏肌钙蛋白的应用范围从心肌缺血延展到慢性心力衰竭。

Egstrup等[14]对416例左室射血分数（LVEF）≤45%的慢性收缩性心力衰竭的门诊患者，采集就诊时留取的血清样本进行超敏肌钙蛋白和NT-proBNP检测，并根据超敏肌钙蛋白第99百分位值进行分组，随访4．4年。结果表明，高敏肌钙蛋白水平与患者生存率呈显著负相关，超敏肌钙蛋白水平是优于NT-proBNP及其他生化标记物的心力衰竭预测因子，提示超敏肌钙蛋白水平升高的非冠心病导致心力衰竭患者预后较差。Saunders等[15]对参与ARIC研究的年龄在54～74岁无冠心病和卒中的9698例患者采集血清样本进行超敏肌钙蛋白检测，结果表明，即使超敏肌钙蛋白水平轻微升高（≥0．003 μg/L），死亡和 HF 风险增加（P＜0．05），与 NT-proBNP作用相似，但优于高敏CRP；超敏肌钙白水平升高和无已知冠心病/卒中的人群发生心衰和死亡事件相关。

Latini等[12]通过对Val-HeFT试验的研究人群（左室收缩功能受损的4053例慢性HF患者）进行超敏肌钙蛋白水平检测，提示超敏肌钙蛋白水平检测对心力衰竭有预后意义。这一发现对于监测和管理HF很重要，因为理论上超敏肌钙蛋白可以监测慢性HF的稳定性。如果针对超敏肌钙蛋白水平程度的升高，能对HF患者进行危险分层，随之制订改善预后的治疗方法，那么超敏肌钙蛋白水平检测用于指导治疗将被研究，就像最近对BNP的研究一样。

Serge和同事对2个独立、随机大型临床试验［Val-HeFT试验（n=4053）和GISSI-HF试验[16]（n=1231）］的左室收缩功能受损的5284例慢性HF患者采集血清样本检测基线，随访3个月（Val-HeFT试验）和4个月（GISSI-HF试验）超敏肌钙蛋白水平，结果表明尽管血液循环中检测到超敏肌钙蛋白浓度极低，超敏肌钙蛋白浓度动态改变仍是慢性HF患者发生未来心血管事件强有力的预测因子［事件发生率（100人/年）：Val-HeFT试验8．19：（95%CI：7．51～8．88），GISSI-HF 试验 6．79（95%CI：5．98～7．61）；HR：Val-HeFT 试验：1．59（95%CI：1．39～1．82），GISSI-HF 试验：1．88（95%CI：1．50～2．35）］[17]。

Urban等[18]对470例有HF症状的老年患者（年龄65～86岁）采集血清样本进行超敏肌钙蛋白和NT-proBNP检测，随访10年，结果表明NT-proBNP水平＞507 ng/L患者发生心血管死亡风险增加 2．5 倍（P＜0．0001），hs-TnT＞第 99百分位值患者发生心血管死亡风险增加2倍（P=0．0002）；hs-TnT（＞第 99百分位值）和 NT-proBNP（＞507 ng/L）水平联合检测发生心血管死亡风险增加3倍（P＜0．0001），提示联合检测较单一检测其中任何一种生化标记物有更好的预测价值。Lok等[19]对209例NYHAⅢ级的HF患者［平均年龄在（71±10）岁］采集血清样本进行生化标记物［NT-proBNP，GDF-15（growth differentiation factor 15），hs-CRP，Gal-3（galectin-3），hs-TnT］检测，平均随访（8．7±1．0）年，结果发现hs-TnT是HF独立于NT-proBNP的预测因子，可预测长期死亡率。De Antonio等[20]对876例心力衰竭患者（平均年龄70．3岁，平均LVEF 34%）联合检测hs-TnT和NT-proBNP水平，平均随访41．4个月，311例患者死亡。结果表明hs-TnT和NT-proBNP是心力衰竭独立的预测因子（P=0．003），二者同时高于截断值明显增加死亡风险［HR7．42（95%CI 5．23～10．54），P＜0．001］，有助于心力衰竭患者危险分层和预后判断。

超敏肌钙蛋白检测方法的面世提高了检测性能，心肌损伤的敏感性和特异性得到提升，其应用于临床对治疗策略制订具有重要意义，有利于心力衰竭患者的危险分层和预后判断，及时采取有效措施对患者进行干预，从而改善预后。随着研究的不断深入，超敏肌钙蛋白在一些涉及普通健康人群的研究中也被探索，超敏肌钙蛋白时代已经来临。

［1］ Dickstein K， Cohen-SolalA， FilippatosG， etal．ESC Guidelines for thediagnosis and treatment of acute and chronicheartfailure 2008：theTask Force forthe Diagnosis and TreatmentofAcuteand ChronicHeartFailure 2008 ofthe European Society of Cardiology．Eur Heart J，2008，29：2388-2442．

［2］蹇在金．老年人心力衰竭的病因及诊断．中华老年医学杂志，2005，24：156-158．

［3］ DALLAS JF．Estimation ofmicrosatellitemutation ratesin recombinant inbed strains of mouse．Mamm Genome，1992，5：32-38．

［4］Cummins B，Auckland ML，Cummins P，et al．Cardiac specific troponin I radioimmunoassay in the diagnosis of acute myocardial infarction．Am Heart J，2006，113：1333．

［5］ Braunwald E．Biomarkers in Heart Failure．N Engl J Med，2008，358：2148-2159．

［6］CS，Reinach RC．The troponin complex and regulation of muscle contraction．FASEB J，1995，9：755-767．

［7］Reichlin T，Hochholzer W，Bassetti S，et al．Early Diagnosid of Myocardial Infarction with Sensitive cardial troponin assays．N Engl J Med，2009，361：858-867．

［8］ Morrow DA， Cannon CP， Rifai N， et al．Ability of minor elevations of troponins I and T to predict benefit from an early invasive strategy in patients with unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction：results from a randomized trial．JAMA，2001，286：2405-2412．

［9］Amodio G，Antonelli G，Varraso L，et al．Clinical impact of the troponin 99th percentile cut-off and clinical utility of myoglobin measurement in the early management of chest pain patients aditted to the Emergency Cardiology Department．Coron Artery Dis，2007，18：181-186．

［10］Apple FS，Pearce LA，Smith SW，et al．Role of monitoring changes in sensitive cardiac troponin I assay results for early diagnosis of myocardial infarction and prediction of risk of adverse event．Clin Chem，2009，55：930-937．

［11］ Cohn JN， Tognoni G， Valsartan Heart Failure Trial Investigators．A randomized trial of angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure．N Engl J Med，2001，345：1667-1675．

［12］Latini R，Masson S，Anand IS，et al．Prognosis value of very low plasma concentrations oftroponin T in patients with stable chronic heart failure．Circulation，2007，116：1242-1249．

［13］Carsten G，Julia R，Stefan B，et al．High-sensitive troponin T in chronic heart failure correlates with severity of symptoms，left ventricular dysfunction and prognosis independently from N-terminal pro-b-type natriuretic peptide．Clin chem lab Med，2011，49：1899-1906．

［14］Egstrup M，Schou M，Tuxen CD,et al．Prediction of outcome by highly sensitive troponin T in outpatients with chronic systolic left ventricular heart failure．Am J Cardiol，2012，110：552-557．

［15］Saunders JT，Nambi V，de Lemos JA，et al．Disease，heart failure，and mortality in the atherosclerosis risk in communities study cardiac troponin T measured by a highly sensitive assay predicts coronary heart．Circulation，2011，123：1367-1376．

［16］GISSI-HF Investigators，Tavazzi L，Maggioni AP，et al．Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure（the GISSIHFtrial）：a randomised,double-blind,placebo-controlled trial．Lancet，2008，372：1231-1239．

［17］Serge M，Inder A，Chiara F，et al．Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure：data from 2 large randomized clinical trials．Circulation，2012，125：280-288．

［18］Urban A，Ulf D，Jens FR，et al．Prognostic assessment of elderly patients with symptomsof heart failure by combining high-sensitivitytroponin T and N-terminalpro-B-type natriuretic peptide measurements．Clinical Chemistry，2010，56：1718-1724．

［19］Lok DJ，Klip IT，Lok SI，et al．Incremental prognostic power of novel biomarkers（growth-differentiation factor-15，highsensitivity C-reactive protein，galectin-3，and high-sensitivity troponin-T）in patients with advanced chronic heart failure．Am J Cardiol，2013，112：831-837．

［20］de Antonio M，Lupon J，Galan A，et al．Combined use of high-sensitivity cardiac troponin T and N-terminal pro-B type natriuretic peptide improvesmeasurements of performance over establishedmortality risk factors in chronic heart failure．Am Heart J，2012，163：821-828．

Advance development of high-sensitive troponin in heart failure

High-sensitive troponin； Heart failure

上海市浦东新区卫生系统领先人才培养计划资助（项目编号：PKR2011-01）；上海市浦东新区卫生系统重点学科群建设资助（项目编号：PKzxkq2010-01）

200120 上海市，上海市东方医院心衰专科

范慧敏，E-mail：frankfan@tongji.edu.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．01．020

R541.6

A

1672-5301(2014)01-0064－03

2013-08-22）